写意报告丨饶毅教授谈中国与西方医药工业发展史及启示
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本文根据北京大学饶毅教授在“第七期北京生物医药产业跨越发展工程高级培训班”上的演讲报告整理而成。
整理丨意药同萌 静水流年、夏至、江河
生命，从动物开始，便懂得使用自然界的药物力量，去治愈自己，动物会去寻找某些对自己有治疗作用的食物，而人类也走过这样的经历。
药物的研究从古代到现代，从未停止过脚步，在历史的每一个阶段影响着芸芸众生。
中医中药的历史发展
中药发展的流传，是探索尝试的方式系统化的过程，然而这种系统化并不够严谨，有效和无效两种结果往往并存。
中国早期科学基础薄弱，医学实践者没有条件去实践还原论。中医药走的路大多数只能是凭经验摸索的，不够严谨。
一个简单的示例揭示基于科学和凭借经验的探索之间究竟能够有多大的差异。欧几里得的《几何原本》，是西方当时的数学集大成者，编入皆通过论证，到目前超过两千年，很多观点仍然被验证是正确的。然而几百年前的《本草纲目》做不到这一点，《本草纲目》并未验证所有内容，《本草纲目》存在着很多错误。
中医中药的治疗方法也强调个体差异，不仅患者个体差异，不同的医生开的药也不一样，这并没有科学依据，因为医生不同而诊断和治疗不同说明不严谨、不客观。中药处方在地区之间也存在着差异，导致中药药企的生产很难实现现代化，不易大量生产有效的药物。中药复方中的很多组分，并未经过验证。中药注射剂，是近代为销售而出现的骗局。
中药有其价值，但需要严谨的研究才能发现有效药物。
1922年，陈克恢教授在协和工作期间发现了中药麻黄的有效化学成分麻黄素的药理作用。上世纪40年代，上海医学院张昌绍教授发现中药常山单味药有抗疟作用，不需要复方，并和化学家合作提取出了抗疟新药常山碱和常山新碱，虽然因为催吐的副作用，未普遍用作抗疟药使用，但从张昌绍教授到后面的屠呦呦，都用同样的方法从中药分离抗疟药有效单体。由于目前的制药企业，贪图短平快，没认真研究，才导致中药的发展停滞不前。
现代科学吸收全世界的成就，中国科学传统虽然薄弱，但对世界也有所贡献。中药的研究只能是科学的研究，中药的标准也必须是科学的标准。建立科学研究的途径，用化学从中药得到分子，用药理学研究分子的作用，在实践中获得成功，才能有效证明中药在现代科学研究中的价值。
西药的工业化发展
近100多年以来，西药发展产生了很大的变化，主要是化学与生物不同学科相结合。
西方早期一些药物，如阿司匹林和金鸡纳霜，首先发现有治疗疼痛的作用，然后经过提纯而得到单体药物。后来，一部分药物开始进行系统性的筛选。
最早做系统筛选的是德国科学家欧立希，他因为免疫学的贡献获得了诺贝尔奖。欧立希在19世纪后期做过染料，当时一部分染料也被作为治疗感染的药物，他从染料的结合得到启发，一种染料可以通过与生物组织结合后发挥作用。在这个基础上，欧立希选定靶点，寻找能与靶点结合的染料，再看这些结合染料是否有药理作用，如果有药理作用，则对其进行化学改造，得到结合力和药理作用都更强的化合物；如果没有药理作用，若是能与靶点结合，也能发挥抑制作用。欧立希在开发606的过程中，系统性地运用了这一方法，606的发明，不仅是刻苦研究的结果，更基于科学的、系统的筛选方法，是典型的现代药物筛选的案例，欧立希也成为药物筛选领域的开创者。
德国的化学、生物学对整个药厂的发展起了很大的作用。比如磺胺类抗菌药物的发现。而英国发现青霉素，带来药物研究巨变。英国人弗莱明1927年发现了青霉素并发表了文章，但他没有做分离提纯，一直到三十年代末四十年代初Chain发现这篇文章，他和Florey分离纯化青霉素，此后发现一大批抗生素并推动药物的工业化生产时代。
其次是神经递质药物的发现。神经递质药物的发现，经历了几十年，乃至上百年的过程。部分是偶然发现的，部分是基于基础和临床应用研究，但均不是预先设定某个病因去开发药物。
神经递质类药物的开发开启了系统性新药的开发新时代。人们先是发现了乙酰胆碱和去甲肾上腺素在细胞间化学传递的作用机制。因为神经递质作用于细胞外，所以比较容易设计药物，通过化学分子介导，由化学药物来设计干预。产生一批药物，不仅有像阿托品这样作用于外周（肚子疼、扩瞳）的药物，也有神经系统的药物。神经系统药物延伸出了心血管药物。
表皮生长因子EGF的研究，从真正意义上是一个完整的药物研发过程。
Stanley Cohen在研究神经生长因子NGF的过程中发现EGF，开始并没有被重视。以后发现表皮生长因子受体EGFR的细胞内段含蛋白激酶。EGFR突变被证明在癌症中起重要作用，EGFR抑制剂成为非常重要的抗癌药。EGFR抑制剂的研究过程，是完整的从机理研究，再到癌症上的应用，先做了生物学的研究，再医学应用。从生物学研究到医学应用，再到相应药物的推出，反映了整个药物研究领域的变化，科学的研究方法才能得到有效的治疗药物。
科研和资本运作共同推动医药工业的发展
Genentech - Professor与CEO创业模式的确立
1976年Genentech公司的成立，被认为是现代生物技术产业诞生的标志。Genentech成功纯化出了重组人胰岛素，并于1980年在华尔街上市，创了一天涨幅的历史记录。Genentech公司的商业运作模式成为一种标准模式，教授创业，博士后作为员工。
Gilead - 反兼并成长的典范
上世纪70年代，美国一些大药厂开始兼并收购。有分析指出，大药厂的兼并收购对药物的开发并没有实际推进，但小药厂的兼并收购则起到了很好的作用。大药厂的关停并转是过去四十年发展的首要模式，次要模式是兼并小药厂。大药厂由于其官僚作风，导致成本和研发费用激增，收购小药厂一方面可以获得新药，另一方面可以降低成本。而小药厂也相信了这一逻辑，他们的目的就是做到一定阶段，被大药厂收购。
大家都接受了这一模式。但Gilead Sciences公司打破了这个模式。1987年，Gilead成立时，目标是用现代方法治疗HIV和病毒感染。Gilead一直专注于抗感染领域，坚持独立发展，自己在风雨之中，还不断收购其他企业，就此打破了大公司收购小公司的模式。2011年11月，在其他人看好的情况下，Gilead用110亿美元收购了Pharmasset。Pharmasset当时有82个员工，每年负债约9千万美元，要价110亿美元。什么基金和大药厂会发了疯看好它？但Gilead因为专注这一领域，所以他们知道Pharmasset货真价实。收购后12个月，抗丙肝新药上市，24个月后就收回了成本。
这对中国的医药工业发展有很大借鉴意义，任何模式都是特定时期的产物，是可以被打破的。
结语
当下，中国医药的发展有很大机遇。第一，在过去十几年，有大批科学家在中国开展研究，第二，生物和化学专业培训的人才积累；第三，药物研发投资链的建立、投资意向的增加；第四，药政的大幅度改革，第五，香港股市允许没有销售的生物医药企业上市。
不仅是在科技发展领域，纵观中国历史和政治发展史，都能看到，团队合作、高度自信、格局观、整体文化等对于团队的发展尤为重要，尤其是在中国现今竞争激烈的形势下，企业的发展必须具备这样的精神和人才。重温历史不仅给我们信心，也有助于吸取教训改观现状。数百年来，西方创新药物的研发曾经一度成为神话，成为中国研发不敢创新的一个重要因素。如果我们掌握药物替代和研发规律，依据科学研究发展获得洞察力，推崇创新，坚持不懈，勇于担当，在未来，未必不能打破这种神话。
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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