FDA新举措：药品质量审评与生产设施检查的整合评估

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FDA新举措：药品质量审评与生产设施检查的整合评估

Original 写意君同写意 2020-09-09

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整理丨意药同萌路路

本文根据孙志刚博士在今年6月4日同写意论坛第76期活动中，所做报告“FDA审评审批的新举措——药品质量审评与生产设施检查的整合评估”整理而成。

FDA对美国药品的质量监管

FDA对美国药品的质量监管主要集中在两个方面: 一个是监管审评审批药物申请，另一个就是检查生产设施是否合规，也就是是否符合cGMP标准。本着公开透明的原则，这两个方面的很多信息都可以在FDA官网上查到（例如Drugs@FDA数据库和Inspection classification数据库）。

美国药品质量监管的现状与挑战

尽管FDA在对药品质量监管方面成绩裴然，但也面临着许多挑战。近年来许多药品召回和质量缺陷报告数据都表明产品和工艺设计存在固有缺陷，许多重要的药品短缺都是由质量相关问题和无效的质量管理体系所造成的。 FDA也急需改进审评审批流程来解决大量积压的仿制药申请以及与生产有关的补充申请。随着药品生产的日益复杂化和全球化，FDA缺乏有效地的质量指标来监管这些生产技术越来越复杂、供应链也越来越复杂的产品。

近期FDA药品监管体系的变革

针对这些挑战，FDA近年来对药品质量监管体系以及药物审评审批流程作出了一系列的变革。在体系方面，药品审评与研究中心（CDER）重新调整了合规办公室（OC），并成立了一个全新的药品质量办公室（OPQ）来处理新药，仿制药和生物类药申请中所有与质量相关的问题。相应的执行现场检查工作的监管事务办公室（ORA）也对其组织结构进行了重组以更好地管理和协调与药品相关的国内和国际检查活动。在审评方面，FDA近期采取的一项重要举措就是实施药品质量审评与生产设施检查的整合评估，这也是目前FDA药品审评审批的一项主要方针政策。FDA希望通过OC，OPQ，和ORA这三个办公室的紧密协作，全面实施药品整合质量审评和整合评估，实现质量监管统一的声音。

药品质量审评与生产设施检查的整合评估的特点

药品质量审评与生产设施检查的整合评估的核心是全面整合药品质量审评，GMP合规审评，以及现场检查，它具有以下三个特点：

■ 基于专家团队的整合评估（IQA）

IQA是指包含原料药专家、制剂专家、工艺专家和设施专家检查员等整个专家团队，以患者为重点和基于风险的药品质量审评。与以往不同的是，对产品、工艺和设施进行正式的风险评估以提高审评和检查的效率和效果，也整合药物审评和设施检查，为设施的可接受性和申请的可批准性做出更为准确的决策。

■ 基于风险评估的质量评审（Risk-based review）

基于风险评估的质量评审，立足ICH Q9质量风险管理，采用故障模式、影响与关键性分析（FMECA）模型来客观量化地评估风险。评估药品的每个关键质量属性的故障模式，包括其严重程度，概率和故障的可检测性，对每个关键质量属性计算风险优先级数，并用于评估风险。

■ 整合生产设施评估和检查

将设施评估和检查全面纳入药品质量审评计划，改进CDER和ORA之间的协作、沟通和信息共享，涵盖所有的现场检查。通过整合在审评，检查和监督活动中积累的所有设施信息，建立起一个关于生产设施的通用信息平台，从而有效地实施更加严格和全面的药物质量监督和检查策略。

工艺审评及药品申报中常见缺陷

工艺审评强调以终为始，需要评估拟定的最终商品化规模生产工艺是否可行，需要评估拟议的过程控制策略是否能够防止或减缓风险。基于风险的工艺审评的重点在于审评评药品制剂的可生产性，包括申报批规模药品生产的可行性（如处方工艺，批记录与物料平衡等），放大到商品化大生产规模的可行性（如临床，申报，和商业批次间的对比，工艺放大及稳健性研究等），以及商品化规模生产批间一致性（如工艺监控策略，质量控制体系等）。

药品申报中常见的工艺缺陷有：没有对原料药过量(overage)提供合理解释；没有提供足够证据证明中间关键物料属性在不同批次（如临床，申报，和商业批次）之间保持不变；缺乏足够的过程控制来降低风险并保证产品质量；在批记录中工艺参数操作范围设定为“待定”或放大原理不支持商业规模设定的工艺参数；提交的数据不支持建立的中间步骤的产量/收益控制标准；对于高风险中间体的保留时间和条件设定没有提供充分的认定和证明等等。

设施审评及常见设施缺陷

设施审评是指从cGMP角度查找从原料到制剂整个生产过程涉及的包含包装及实验室在内的设施风险，并与IQA团队合作确定是否需要批准前检查(PAI)，评估批准前检查的设施检查报告，并最终决定申请中涉及的每个设施是否批准。与工艺评审类似，设施评审也是采用基于风险的评估模式，对每一份申请的每一个设施，主要评估三类风险（设施相关的风险即合规历史，工艺相关的风险，和产品相关的风险），然后根据产品、工艺和设施的具体风险情况来决定是否需要批准前检查。

药品申报中常见的设施缺陷有356h表格里的设施信息与模块S.2和P.3中的设施信息不一致；报告中的设施建设标识码（FEI）不一致；没有提交DMF中列出的所有药物生产或检测设施；缺乏关于每个设施进行操作或测试的详细信息等等。

如何整合工艺与设施检查评估？

设施评估是整合质量评估的一部分，而不应该独立于质量审评之外。整合成功的关键在于工艺审评员和设施审评员之间的有效沟通，工艺审评员在进行工艺审评时将相关的设施风险纳入考虑，而设施审评员可以增进对工艺风险的了解，从而节省了评估相关工艺风险的时间，二者相辅相成，协同一致，可以更高效地审评。

如何整合药品质量审评与生产设施检查评估？

生产设施检查的类型有特定产品的检查（包括批准前检查和批准后检查），常规监督检查和有因检查三种。

常规监督检查基于常规的cGMP六大系统，重点在于检查生产过程的全系统控制，确保设施能够持续生产复核预期的安全有效的优质药物。常规检查的结果有三种，一是NAI，即无需采取行动；二是VAI，即可通过主动整改来纠正；三是OAI，即需采取官方行动。

在药品申请批准前，上次常规监督检查设施的结果必须符合cGMP标准，既检查结果必须是NAI或VAI。但是“正面的”监督检查结果（NAI/VAI）并不意味着不需要进行批准前检查（PAI）。PAI检查与药品申报的审评审批密切相关，其目标是检查特定药品申请中指定的生产设施是否有能力生产药品，以及在申报资料中提交的数据是否准确完整。PAI检查结果直接决定药品是否能够批准上市。因此，PAI检查也是整合质量评估的一部分，IQA团队的特定领域专家（例如工艺和/或设施审评员）也有可能参与PAI检查以进行更全面透彻的质量评估，且工艺与设施办公室（OPF）对设施是否批准具有最终决定权。这样的监管模式也更有助于审评，有助于检查。

最后结合整合质量评估的实际案例和个人的审评检查体验，具体讨论了如何整合工艺与设施评估，如何整合质量评审与设施检查，以及PAI现场检查的常见缺陷。

结语

以前FDA在审评审批药品申请时，生产工艺评审，设施评审和PAI检查是各自独立的过程。当下，随着OPQ的建立及ORA的重组，生产工艺评审、设施评审和PAI检查通过使用基于团队的综合质量评估（IQA）已成为整体质量评估的一部分。这种负责检查设施的专业人员与参与评估申请的审评人员的紧密协作，将会增强信息共享、提高审评及监管成效。企业界应深入了解这些新举措及其带来的影响，提高申报资料质量，提升药物研发质量管理特别是商业化大生产的质量管理和质量控制，使得更多的药物申请能够得到更快的批准。

报告嘉宾介绍

孙志刚博士

印度太阳药业有限公司监管事务副总裁

前 FDA 药品质量办公室（OPQ）的工艺设施办公室（OPF）工艺评审II处代理主任

在FDA 工艺设施办公室工作期间，主要负责对新药和仿制药的工艺审评和批准前检查（PAI）。他还担任过FDA仿制药办公室CMC审评组组长及FDA驻华办公室（北京）代理药品助理主任。除审评审批及生产检查外，孙博士还是多个FDA技术委员会成员，参与制定药物审批的内部政策程序及外部企业工作指南。近年来他应中国药监局，中国医药保健品进出口商会，及中国药学会的邀请在国内相关的专题交流会上作过多次技术讲座和培训。孙博士曾在美国药典（USP）委员会担任FDA联络委员。他目前仍是2015-2020届美国药典委员会委员以及光散射分析方法专家组成员。

在同写意论坛第76期活动中，获得“最受欢迎报告人”荣誉。

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