小分子药物是如何被发现的？

药物化学如何在新药发现中是如何发挥作用的？

药物化学人员在新药研发中经常忽视的问题有哪些？

以往成功使用的一些靶点筛选和结构优化策略都有哪些？

近年来小分子药物发现有什么新方式？

同写意论坛第77期活动中，13位国内外跨国公司药化总监，大学科研机构的教授，报告了他们的药物发现的实践与过程，心得与感悟。

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专家观点荟萃

李杰博士（Jie Jack Li）

旧金山大学化学教授

20世纪50年代前，德国和瑞士等欧洲国家主导着药物发现。二战后，创新中心转移到美国。尽管过去几十年来，中国最关注的是“me-too”类药物，但中国创新药物发现已见曙光。以下因素将影响我们在药物发现成功的机会。首先，成功进入临床IIa期阶段为药物靶标的有效性提供了概念证明（PoC）。任何被概念证明（PoC）了的作用机制在临床上都有更好的成功机会。其次，无论药物的PoC如何，物理化学性质始终是药物成功的首要因素，不管药物有多么好的功效，生物利用度永远是药物成败的关键。此外，新技术将提供更有效的药物发现手段。典型的例子包括DNA编码药物发现（DEL），基于片段的药物发现（FBDD），以及蛋白质-蛋白质相互作用（PPIS）等的新靶点。

蒋华良院士

中国科学院上海药物研究所所长

药物分子设计经过五十多年的发展，已经成为药物发现的核心技术之一，国际大制药公司和研究机构均用该技术设计新药物，在提高药物研发效率、节约研发经费方面效果显著。药物分子设计方法正与人工智能技术深度融合，将会在药物研究中发挥更加重要的作用。

刘桂明

国家知识产权局化学发明审查部材料化学处处长

专利审查研究员

新药研发艰辛而漫长，新药研发公司必须通过进攻性和防御性等专利保护策略，阻止或妨碍仿制药厂商获得药品生产或营销自由使用权，以保障其新上市药品市场独占期利益最大化，从而推动和促进新药研发良性循环。

李进博士

成都先导药物开发有限公司董事长兼首席执行官

近年来，药物工业为满足临床需求不断创新，推出一些重要的新产品，如IO领域。作为一个工业，仍然面临许多挑战，如新药研发周期和成本。中国近年来在生物医药领域投资快速增长，具有良好的前景。要把创新型生物医药产业做好做大，我们必须清楚意识到我们的潜力和与国际先进药物公司生物技术公司的差距，坚持政策的持久性，鼓励资本市场的长期关注，加强临床，基础医学与新药研发机构的合作产生新机制新靶点，建立相关新药研发平台技术，学会有效利用新药研发的技术与方法，学会有效进行新药研究项目及项目群管理与决策，科学的决策，提升高质量有效实验数据的产生能力，而不要教条化决策（比如，类药属性问题，非常重要，但不能教条，多用生物实验数据来作为项目决策的依据），加强合作。

黄牛博士

北京生命科学研究所高级研究员

在疾病靶点分子机制的深入了解、大量靶标结构的解析、计算能力迅猛提高的基础上，应用计算化学方法通过预测靶标和小分子化合物的相互作用能，来虚拟筛选先导物和进行结构优化，将成为新药研发的重要驱动力。

谢雨礼博士

苏州偶领生物医药有限公司总经理

新药研发以人体生物为基础和起点，人体生物包括作用机制和调控模式两个方面，药物的形式决定了药物的调控模式。近年来，模拟人体自身调控模式的小分子药物新技术飞速发展，包括共价抑制剂，变构抑制剂，蛋白相互作用抑制剂以及PROTAC等等。同时，人们对疾病背后生物学的理解进一步加深，出现许多新的理念和思维。以肿瘤领域为例，基因突变为核心的单分子还原论主导的药物研发逐渐偏向整体论。联合用药，合成致死，靶向细胞通讯和肿瘤微环境等新理念得到重视。小分子新技术和这些新理念碰撞，为新药研发带来巨大机会。下一个十年，小分子药物必将迎来新的辉煌。

沈宏博士

罗氏上海创新中心药物化学及外部创新负责人

药物研发是多个部门密切协作的长期系统工程。为提高药物研发的成功率，研发人员应该洞察正确的靶点， 靶向组织，安全性，病人，和商业潜力，夯实科学基础，发掘竞争优势，抓住偶然机会。

李靖博士

药渡经纬信息科技有限公司董事长

欧博方医药科技有限公司董事长

经过十五年的发展，中国新药研发的整体链条趋于完善。从跟随性创新进入了原始创新的时代。解决未满足的临床需求是挑战也是机会。跟随性创新成功的机会会越来越少。

徐耀昌博士

上海和誉生物医药科技有限公司总裁

年轻的药物化学工作者应该深刻把握药物研发的整个过程和特点，很好学习和了解与药物研发相关的其它专业，在扎扎实实做好自己的本质工作的同时，和其它相关专业人士紧密合作，不断提高，使自己成为真正的药物设计和发现专家。

丁克博士

暨南大学药学院院长

已有40多个蛋白激酶抑制剂（替尼类）药物被批准上市，我国也有近百种处于不同开发阶段。替尼类药物开发是否还有前途？事实上，蛋白激酶共有518种，加上突变体变种更达数千种！现有替尼药物仅针对数十余种；我国品种更是仅集中于少数几种！针对尚未开垦的新激酶，以及已有药物激酶的特殊（耐药性）突变体将为替尼药物开发带来新的机遇和惊喜！

邹斌博士

上海青煜医药科技有限公司的创始人兼总经理

无论是对大分子或小分子药物的讨论，还是对基于靶点或表型筛选策略的思考，我们应首先立足于自己擅长的领域，同时保持开放合作的心态。我们要善于协同利用各种新策略和新技术，并充分发挥它们的互补优势，以提高新药研发的效率。

杨立虎博士

优时比亚太外部创新负责人

FIC 新药研发从项目立项，靶点确认，先导化合物筛选，优化到临床前候选化合物是一个比较漫长的过程。项目成功的不确定性很高。投入要比Me Too药高很多，难度也高出不少。这方面MNC投资多，历史证明回报也丰厚。过去几十年药化的基本思想变化不大，只是知识和工具多了很多，同时增加了做药的复杂度。怎样找合适靶点是现在工业面临的最大挑战。

藏捷

科睿唯安生命科学产品与解决方案专家

小分子药物的创新点一方面来源于对疾病症状和现有药物靶点机制的深入理解，另一方面依赖于新颖结构的分子实体的发现以及可充分表征其药效和安全性的各种实验技术。在信息同质化的今天，从患者的需求出发将是发掘创新的立足点，临床和临床前两者之间的转化始终是决定创新药物研发成败的关键因素。

现场精彩瞬间

同写意近期活动预告

第83期：创新发展战略下的医药产业转型升级之路高峰论坛，10月19-20，海口

第84期：新药中美双报之临床研究峰会，11月1-2，上海

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同筑技术人生路，写意中国新药魂。

 

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