写意人物丨李浩：“熬”出来的PV人生路
8月25日，李浩博士来到微写意现场与同写意的萌友们进行面对面交流并现场直播。不端不装、有趣务实的他，说自己很愿意和年轻人分享，谦逊亲和的风格立刻圈粉。
谈到自己的职业发展技术人生路，他更笑谈那是“熬”出来的，浸润在药物安全警戒（以下简称PV）领域20余年，见证了这个行业的发展，他的技术人生路简直就是一部活生生的PV发展史。
2018年11月1-2日，李浩博士将参加同写意第84期活动--新药中美双报之临床研究峰会，
并就药物临床试验风险管理做报告
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初入行业，另辟奚径
1998年，学医的他在美国初入制药行业，在雅培与众多哈佛等名校毕业的医学生一起工作。
“根本没有可比性！”他思索着要如何才能从众多名校同事中脱颖而出。
他认为，做好PV除了需要医学知识，更多的还有对法规的理解。相比之下，中国人对法规的逻辑分析能力颇强。
找到“突破口”的李浩开始钻研法规，美国的、欧盟的，所有能接触到的法规统统吃透，直到后来周围的人遇到法规问题，首先想到找他咨询。
“没有对法规很好的理解是很难做好药物安全警戒（PV）的”，他说。要做好PV，首先要知道法规的具体要求，各国的法规不一样，处理起来也会不一样；此外，医学性的判断也是要在法规的基础上进行的。
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从辅助部门到重要部门
药物安全警戒（Pharmacovigilance, PV）一词最早来源于欧州，自从1998年各项细则逐步完善，2006年左右才开始步入全球化的正轨。所以，李浩刚入行时赶上PV正式发展的过程。
刚开始，欧美制药公司也经历过中国企业的现状。PV更被认为是不挣钱的成本部门，是辅助部门。公司希望尽快将产品推上市、挣更多的钱，而过多的不良反应，对卖药似乎没有什么好处。总之，临床部门不希望看到自己的研究成果因为安全性问题而被停止，市场部门更不希望上市药品因为产品的安全风险而销售受限制。
PV部门必须要全公司其他部门协调，和上上下下公司领导层沟通，争取多方面的支持。
随着行业的发展，在几次重大新药上市的过程中，恰恰是PV起到了关键作用，才逐步改变人们的认识。
李浩讲了一个经典案例——默沙东的罗非昔布与辉瑞的塞来昔布。
这两个COX-2选择性抑制剂从临床和上市后的数据来看，其实没有什么差异，但最终却是完全不同的两种命运——罗非昔布上市5年后因严重的心血管不良反应而被撤市，并导致了巨额的赔偿，而塞来昔布依然畅销。
“他们只有一个很小的差别。”李浩道出其中关键，“辉瑞的说明书提到了心血管风险。”
其实罗非昔布在早期开发时，也有人提出过这方面的警示，但这个问题并没有得到重视。“在刚开始发现药物可能对心脏功能不好的病人有不良反应时，就应该在临床试验时就把他们排除或警示。”
而且，说明书上也应该写清楚。“刚开始，制药公司认为说明书上写了太多的不良反应，会影响上市后的销售。但如果没有给患者这个警示的话，一旦发生类似的不良反应问题，难以逃脱法律责任。而说明书上写明确告知可能存在的风险了，至少是不容易告倒的。”他进一步指出。
李浩还举了个例子——一个糖尿病药项目。
当时公司已经基本决定将项目关闭，因为发现药物会导致血小板下降。这对于需要长期服用的糖尿病用药而言，是不可接受的。
他接手这个项目时，并没有急着给出结论，而是将相关的检查拿出来仔细查看分析，比较剂量与血小板下降是否有关，下降后停药是否快速回升，血小板下降的幅度是否有临床意义，是否出现过出血的情况……
一轮分析后发现，药物引起的血小板下降与剂量没有多大关系，停药后马上回升，下降幅度也仅10%左右，最多15%，并且没有出现任何因为血小板下降而导致的出血情况。
“这完全可以继续。”通过各方面考虑，李浩得出了结论。
最终项目顺利完成III期临床试验、上市。
借由如此这般的案例，我们看到PV在新药研发中其实是保驾护航的作用，助力产品的最终上市和降低产品的风险，PV也渐渐成为比较重要的部门，指导药物研发。
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PV不仅是个“紧急停止键”
“去年有一篇文章，统计了15年内上市的药物中有多少因安全性原因撤市。你猜猜是个怎样的数据？”卖了一会儿关子，李浩才告诉大家，“12.5%！”
如果说一万个项目最终才能有一个上市，那么这个12.5%的药物背后，又是多少个项目？
然而，PV并非只是让药物撤市或临床终止的“紧急停止键”。相反，PV做好了，还可能“弯道超车”。
李浩又给大家讲了一个经典的案例：默沙东的西格列汀和诺华的维格列汀。
默沙东的西格列汀在美国获批上市时，许多人都以为是第一个DPP-4抑制剂，但其实维格列汀才是真正意义上的第一个——当时它已在欧盟上市。
但为什么最后在美国，维格列汀会被西格列汀超过？
因为不良反应可能带来的风险。
这两个药物在研发过程中发现可能对肾脏功能有影响。“光是观察到是不行的，如果没有临床数据说明与药物是否有关，监管机构问到的时候，没有办法回答，就会出现问题了。”李浩表示。
当时，诺华在临床过程中，并没有对药物肾毒性方面的数据做好收集，无法澄清是非导致肾功能下降；而默沙东系统性的收集相关的资料来证明西格列汀不会加剧肾功能下降，于是最后，西格列汀成为了全球最大市场第一个上市的DPP-4抑制剂。这对后来DPP-4抑制剂的市场竞争格局影响深远。
“从PV的角度，我们有两个宗旨，一个是希望有更安全的药物进入市场，另一个就是帮助公司设计、做好风险管理，提高上市速度。”李浩总结。
此外，他强调不良反应不是对所有人的，有明显的个体差异。
对于一些创新型的公司来说，可能手上仅一两个项目，如果因为PV的原因被毙的话，公司的生命线就可能会断掉。
“但其实早期能发现风险，是可以避免。”李浩指出，“只要收益大于风险，就是可以的。关键是通过怎样的方式，将高风险人群筛选掉，从而降低风险——这是早期PV可以帮公司设计的。”
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回国&中国的PV的开始
随着PV行业春天的到来，李浩也迎来了自己职业生涯的长足发展，先后担任昆泰、雅培制药、赛诺菲巴斯德、施贵宝和Amylin等知名公司总部的经理到、资深医学总监。
2013年初，李浩开始回国做些顾问的工作。与泰格合资公司也在这一年的10月成立。次年5月，李浩正式回到国内。
“PV在我们国家进入ICH之前，是非常缺乏的， 几乎是空白。”李浩表示。
2018年6月1日，中国正式成为ICH（人用药物注册技术要求国际协调会）管理成员国。这意味着中国的药品监管体系已经真正融入国际社会认可的监管体系中了。
这些年来，他在美国也一直有与中国的药监部门沟通、交流，所以一直很了解国内的情况。如今，他终于看到中国的PV开始起步了。
他提到创新药试行“60天临床试验备案制”。
“大家都道50号文件这对行业是重大利好。的确，是的，但同时这也提出更高的要求。”李浩解释：在这个制度中，有许多的交流会，在申报IND时，除了要求最基本的资料外，还强调了实验方案的合理性，强调了对受试者的安全保护措施——这当中反反复复地提出风险收益评估和安全性措施的要求，这些要求不仅提出个例报告的要求，还有研发期间安全性更新报告，并明确提出，如果逾期不报，实验就可能被停下来。
“这其实就提到一个新的概念，就是临床实验中要有一个风险控制计划，要有一套安全警戒体系，还要有药物安全委员会。”李浩表示，“这个对于国内的企业难度非常大。”
最后，他总结：“这个制度将门槛明显提高了，并将把握安全性和风险管理提了出来。”
这是中国PV发展的开始。
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中国的PV之路
不过，对于中国的PV来说，还面临一个大问题：人才的缺乏。
法规的长期不到位，导致市场对PV没有相应的要求。“法规是推动市场培养人才的最主要方式。”他表示。
如今法规已经开始重视PV，但PV人才的培养并不是一蹴而就的。“其中一个原因是这个领域本身就比较新。”李浩表示，PV人才对法规的了解、对医学判断的了解，对具体工作实施的要求都不低。
这些年来，他也一直致力于为行业人才培养做些事情。
“有几个微信群，都超过了1000人。我们会在群里讨论一些工作中碰到的具体问题，法规的问题，资源、信息的共享，还会组织专题性的讨论。”再加上现在一些会议上的讨论、培训等，就是现在PV主要是学习阵地。
“但这些远远不够。PV不是一教就会的，需要系统性的流程、SOP等等，没有经历过完整的新药研发安全评估和管理项目，很难理解法规的要求。”李浩觉得中国PV人才培养，还有很长的路要走，要和我国家新药研发的环境一起成长。
“另一个原因则是许多公司对此并不重视。”他指出。
“这对PV行业的人是一个很大的挑战。当你没有足够的知识去说服领导，说明PV的重要性，领导没有重视的时候，PV是很难做好的。”他表示，“这需要大家共同呼吁。”
“公司管理层对PV的定位：是支持临床发展、上市后产品的维护，还是仅为了应对法规，这是完全不一样的。”他表示。
这与很多因素有关，其中包括产品链。
“创新药对PV的需求较高，因为PV可以起到保驾护航，降低上市后风险的可能；而仿制药，因为有国外已上市产品的参考在，需求就会小。”
而且，“公司要认识到，PV不是找麻烦者，甚至不是只能做安全性方面的问题，还能对包括有效性在内的问题进行一个全面的考虑， 例如‘伟哥’的发现是因为观察到不良反应，而从原来高血压的适应症改为ED的治疗。” 他解释。
当公司能把药物对病人的危害作为首要因素，管理层直接负责、介入PV工作，PV的政策、法规与执行才能真正落地。从监管层面，不仅是法规要到位，更重要的是监管的实施，定期的检查以及对不合规情况的整改与处罚。
“这样才能真正帮助中国的公司。”他表示。不过，他对中国PV的发展还是充满信心。毕竟有欧美的经验在——“法规方面、公司内部系统组建等，都可以借鉴学习。”
“PV的发展首先是法规到位，其次是公司管理层的风险管理意识，医生和病人的积极反馈。这样才能保证有效低风险的药服务于大众。”他总结。
李浩 博士
德泰迈创始人和董事长
泰格益坦创始人
曾任泰格医药首席医学官
清华大学医学院“高级健康管理及转化医学硕士”行业授课教师和硕导, 交大医学院客座教授和临床研究中心顾问，亦弘商学院课程主席，客座教授，嘉会国际医院资深顾问。中国区ICH工作组专家。曾担任昆泰、雅培制药、赛诺菲巴斯德、施贵宝和Amylin等公司总部的经理到资深医学总监。具有20余年临床研发，药物安全警戒和风险评估管理，临床试验方案，医学监查和医学信息等经验。主持过全球新药, 预苗，医疗仪器等产品全球申报的安全性临床评估和上市后风险管理。毕业于同济医科大学和协和医科大学。毕业后，从师于美国北卡罗来纳大学Oliver Smithies教授（2007年诺贝尔奖获得者）的实验室，完成了分子病理学的博士后研究 。
30位专家论道上海滩：
新药中美双报之临床研究峰会
第84期活动安排
会议主题：新药中美双报之临床研究峰会
会议时间：11月1-2日
会议地点：上海·皇廷花园酒店
注册费用：2800元/位起
名额有限，报名请点击文章下方“阅读原文”。
会议内容
周彩存：肺癌的转化医学及最新进展
张 菁：抗菌药物早期临床研发关键问题及解决策略的探讨
彭 彬：肿瘤转化医学的新思维与肿瘤新药研发的新战略
闻丹忆：三大功能性检测技术在药物研发中的应用
陈 霞：神经系统新药的早期研发及案例分享
侯 杰：通过灵活高效的早期临床研究开发糖尿病药物
李志宏：近一年FDA临床审评法规动向
申华琼：从POC的确立到快速首发适应症的上市之路
华 烨：以单臂开卷小样本临床试验申报新药注册
杨晓栋：II/III期临床试验失败大数据分析
黑永疆：II期阳性结果而III期试验失败的案例教训
刘 川：中心影像学评估在临床试验中的应用
赵耐青：临床试验设计中与统计相关的问题和处理
狄佳宁：适应性研究试验设计的统计学考量
Panel Discussion：FDA、FIH多扩大队列试验指南的临床及统计学解读
主持人：郭彤
嘉 宾：赵耐青、狄佳宁、杨建新、夏凡、李宁、陈刚
宋婷婷：构建全面临床试验质量管理体系
邹建军：抗肿瘤药物的临床开发策略及生命周期管理
华 烨：从三线到一线治疗的扩大适应症开发策略及利用IIT完善全生命周期开发
杨建新：如何在早期肿瘤临床试验中实现概念验证
万帮喜：上市后药品重点监测PMSS的实践与挑战
施贵宝、默沙东、罗氏在肿瘤免疫产品开发的战略布局和逐杀（小品）
张 丹：如何利用中国受试病人资源优势申报美国NDA
药物临床试验风险管理大串讲：李浩、磨筱垚、孟渊
Panel Discussion：中美双报之本土企业全球临床研究策略
主持人：龚兆龙
嘉 宾：王劲松、李宁、龚兆龙、马东、张丹
NO.80 新药研发项目的估值培训（第四期），12.22-23，广州
NO.82 新药中美双报之口服药物制剂开发 10.26-27，上海
NO.84 新药中美双报之临床研究峰会，11月1-2，上海
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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