撰文 / @李宾 同写意特约临床研发专栏作家
编辑 / @子衿
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2020年1月7日，国家药监局颁布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，介绍了真实世界研究的背景和目的、相关的定义、真实世界证据对药物监管决策的作用、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价以及与审评机构的沟通交流。该指导原则明确了真实世界研究的地位和作用，对中国真实世界研究的开展具有重大意义。该指导原则也指出，真实世界研究的基本设计包括实用临床试验、使用真实世界证据作为外部对照的单臂试验和观察性研究。通过真实世界研究获得的数据，形成真实世界证据。其适用性是通过数据的相关性和可靠性来评估。通过良好的研究设计，使得真实世界数据与临床问题密切相关，通过良好的质量控制，使得真实世界数据具有可靠性。该指导原则中指出，可靠性体现在数据的完整、准确、透明和具有质量保证。开展高质量的真实世界研究，需要良好的质量控制。在真实直接的数据具有相关性和可靠性的前提下，形成真实世界证据，可以用于支持药品的审批。相关的审批包括对新药注册上市的审批、已上市的药品变更说明书的审批、上市后再评价的审批、名老中医经验方及中药医疗机构制剂的审批。虽然真实世界研究也可以支持新药注册，但是同用于新药注册的1、2、3期临床研究相比，真实世界研究的试验设计和统计方法具有多样性，即使是属于真实世界研究的实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial，PCT）的设计，在入选和排除标准上要求比较宽泛，统计方法上也比较多样。而1、2、3期的临床研究，在试验设计、操作程序和统计方法上已经比较成熟。但共同点是，对于这些研究都需要良好的质量控制。在国内刚开始有真实世界研究概念的时候，很多药厂就开始开展真实世界研究。但很多真实世界研究最后没有进展下去，最后不了了之。其原因主要有以下几个方面：
1) 目的不正确。一些药厂开展真实世界研究的原因是为了合法的转化销售的费用，实际上这是行不通的。如果要开展一个真实世界研究，其费用是远远高于药品促销费用的。同时，任何形式的直接给医生付费，都有合规方面的风险。开展真实世界研究并不能减低此类风险。2) 预算问题。如前所述，如果是按照促销费用来做真实世界研究的预算，那么这个预算肯定是不够的，研究会半途而废。3) 质量管理的问题。实际上这也与预算有关。虽然真实世界研究不要求有新药1、2、3期临床研究那样的质量管理，但是如果没有正确的质量管理的话，研究是进行不下去的。一些药厂将原来的医药代表转化为真实世界研究的监查员，但缺乏必要的培训，其实不能很好完成相应的工作。
要做好一个真实世界研究，应该避免出现以上情况，同时还应该注意以下的方面。1）开展真实世界研究要符合有关法律法规的要求，符合源自ICHGCP和赫尔辛基宣言的伦理学原则。同时，一些真实世界研究的目的是要用于药品注册申报的，对于这样的研究，药监局可能会对该研究进行核查。所以，更需要符合ICH GCP和有关法律法规的要求。2）开展真实世界研究，需要获得医院的机构和伦理委员会的批准。相对于1、2、3期新药临床研究而言，真实世界研究的风险相对较小，但这并不意味着真实世界研究在立项和伦理方面就容易一些。就机构立项和批准而言，在一些医院，真实世界研究不是归临床药理机构来管理，而是由科研处来管理。而科研处对于研究的审批有不同的流程和标准，真实世界研究可能在科研处的审评流程中无法归类。或者说一些医院的科研处没有成熟的流程来审批真实世界研究。而对于1、2、3期的临床研究，各家机构都有成熟的流程，同时需要及时满足临床对新药的需求，机构的审批反而容易一些。伦理委员会对真实世界研究的审批有时也会遇到问题。如果真实世界研究的目的仅仅是探索性的目的，就不容易得到伦理的批准。但是由于药品的疗效和安全性在上市后已经得到了确定，所以，真实世界研究也不能是验证性的临床研究。所以，真实世界研究在伦理的审批上，往往也不是一帆风顺的。所以，在研究设计的阶段，应该充分考虑伦理审批方面的问题。纯内资企业的真实世界研究，不涉及使用机构外的实验室的，不用遗传办的批准。但是，只要企业中有外资的部分，都是需要遗传办批准的。而且，真实世界研究如果不是以注册申报为目的，都需要遗传办的批准，而非备案。因为真实世界研究一般不会涉及到中心实验室的问题，或样本出口的问题，所以，在获得遗传办批准方面，真实世界研究一般不会有任何问题。但是，有些真实世界研究没有去做该项申请，就可能会有问题。卫计委在2016年10月12日颁布、2016年12月1日开始实施的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的第四章，第三十三条至第三十九条，对所有医学研究的知情同意书的相关问题进行了明确的规定，仅仅以下两种情况可以免于签署知情同意书：（1）利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的； （2）生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。一些国内的企业开展了一些大型的真实世界研究，因为受试者的数量庞大，所以采取了免知情同意书的方法，实际上是有风险的。美国的相关法规，45cfr46.116（d）中，规定了以下的情况可以免除知情同意书，也许可以作为借鉴：（1）研究对受试者风险不大于最小风险；（2）免除知情同意不影响受试者权益和健康；（3）没有知情意的免除，研究无法有效实施；（4）如有必要，适当时候可向参加研究后的受试者告知有关情况。其中，最小风险是指：参加研究带来的损伤和不适的可能性和程度不大于受试者在日常生活中遇到的情况，或常规的体格检查、心理检查或测试带来的损伤和不适。总的来讲，对于一些前瞻性的研究而言，免知情同意书基本上是不可行的。同时，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的第三十六条中规定了知情同意书应当包括以下内容：（一）研究目的、基本研究内容、流程、方法及研究时限；（二）研究者基本信息及研究机构资质；（三）研究结果可能给受试者、相关人员和社会带来的益处，以及给受试者可能带来的不适和风险；（四）对受试者的保护措施；（五）研究数据和受试者个人资料的保密范围和措施；（六）受试者的权利，包括自愿参加和随时退出、知情、同意或不同意、保密、补偿、受损害时获得免费治疗和赔偿、新信息的获取、新版本知情同意书的再次签署、获得知情同意书等；（七）受试者在参与研究前、研究后和研究过程中的注意事项。这些真实世界研究必须遵守的。美国的法规45cfr46.116也有类似的规定。真实世界研究也应该有项目管理、监查、稽查等，只是在程度和要求上不一样。很多人有一种错觉，那就是真实世界研究在监查上的要求较新药的注册研究低，要简单一些，但实际上不是这样。两种研究各自有各自不同的要求，各自有各自的难点。真实世界研究涵盖的研究中心数量庞大，入组受试者的数量也远远大于注册研究。而且一些真实世界研究的目的也是用于新药的注册，在这样的情况下，其项目管理和质量控制的难度并不小于新药的注册研究。如前所述，一些医药公司在开展真实世界研究的时候，直接将销售人员经过简单培训后变成监查员，用销售的费用来开展大型真实世界研究，实际上是不可行的。真实世界研究往往会采用远程监查或中心化的监查，但很多公司对远程监查的理解有误。 他们认为给研究者打打电话、催催进度就是远程监查了。实际上远程监查同传统的现场监查一样，也需要制定监查计划，要有预约函、监查报告和跟进函，远程监查可以单独开展，也可以配合一定数量的现场监查来开展。“没有记录就等于没有发生”，这句话也同样适用于真实世界研究。对于真实世界研究，也要保管好总文件夹和每个中心的文件夹，让所有的记录都得已妥善保存。通过临床研究过程中产生的各自记录，确认临床研究的过程得到了良好的质量控制。特别是那些用于注册目的的真实世界研究，对这些记录的保存是非常关键的。如果药监局对临床研究进行核查的时候，相关的记录不能体现临床研究过程中良好的质量控制，那就会是一个问题。综上所述，药监局给出了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》，但是在操作层面，如何正确实施一项真实世界研究，还有许多问题需要解决。