照搬流感？瑞德西韦临床方案设计的三大问题

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作者 / @李宾，同写意新药临床研发特约撰稿人

编审 / @江河，同写意首席编审

编辑 / @Jingyu

本文共计2197个字，预计阅读时间需要3分钟。

从目前公开查阅的资料来看，瑞德西韦在中国开展了两项临床研究，一项是针对轻症的新冠肺炎的临床研究，另一项是针对重症的新冠肺炎的临床研究。分析发现，瑞德西韦的临床研究的方案设计类似于一个针对流感的临床研究设计。

我们知道，新冠肺炎的临床特点和药物开发的临床需求同流感存在很大的不同。正是由于过多参考了普通流感的临床研究设计方案，使得瑞德西韦在中国的临床试验并不顺利，甚至有不少消息表明，由于入组困难可能有“夭折”的风险。
为此，从主要评价指标，入排标准和研发策略三个方面进行讨论。

问题

1

主要评价指标：未能针对临床获益

对于一个临床研究方案来讲，主要评价指标的确立，是最为重要的。根据ICH E92.2.2：“主要评价指标（或主要终点）应该能为研究的主要目的提供最相关、最确定的临床证据”。受试者的临床获益才是研究产品的主要目标。

新冠肺炎的特点是轻症患者临床症状很轻，很多都可以自愈。而一旦发展为重症，就可能危及生命。所以，针对轻症患者而言，预防轻症患者转为重症患者，才是真正的临床获益，也是临床医生最关注的点。

如果对于轻症新冠肺炎的临床研究，将主要评价指标确定为重症或危重病人的发生率，似乎更能满足临床的要求，同时，也让对临床研究结果的评价更为直观。

然而，目前轻症新冠肺炎的研究方案的主要评价为临床恢复时间（最多为28天）。对于那些没有转为重症的病人，临床医生并不十分关心这个病人是早一天恢复，还是晚一天恢复。而对于临床医生最为关心的死亡率，这个评价指标很难做出贡献。

如果一个轻症病人最后发展为重症，死亡了，那么临床恢复时间就是无穷大，这就是为什么不可以用最多28天作为截止日期的。对于轻症新冠肺炎来讲，将轻症变为重症的发生率作为主要评价指标，更符合临床的需求。

目前看到重症新冠肺炎的临床研究方案的主要评价指标也是临床缓解时间，这就很难让人理解了。对于重症新冠肺炎，临床医生关心的是死亡率。至于恢复时间的长短，不是最关键的，也就是患者多住几天医院的问题。

2020年2月21日美Clinical trials网站上公布了美国开展的瑞德西韦针对重型新冠肺炎的临床研究方案。其主要评价指标为严重程度等级（按7分制）的受试者百分比。这同国内方案的主要评价指标“开始治疗到住院情况降低2个级别所需要的时间”就有天壤之别了。因为这个评价指标可以体现疾病的严重程度，可能可以作为死亡率的替代指标（Surrogate Endpoint）。

美国没有直接用死亡率作为主要评价指标，是因为美国患者的死亡率低。在极低死亡率的情况下，如果用死亡率所为主要评价指标，就需要特别大的样本量。而中国的重症新冠肺炎死亡率很高，直接以死亡率作为主要评价指标更好。

出现这样的问题，可能是因为这个方案的设计，“照搬”了针对流感的临床研究的方案设计。当时由于重大疫情的影响，项目的启动比较仓促。

对于重症新冠肺炎来讲，将死亡率作为主要的评价指标，更符合临床的需求。

问题

2

入排标准：“照搬”流感

2月19日，同写意曾发文“瑞德西韦临床研究，存在失败风险！”提到过，当前的入排标准可能会导致入组困难，可能导致该研究错过疫情爆发的时机。

现有入排标准的问题同主要评价指标的问题一样，也是源于“照搬”流感的临床研究方案。对于轻症患者，方案的入选标准要求发病病程小于或等于8天。这个规定对于流感方案是合理的，但对于新冠肺炎就不一定了。

为什么这么说呢？

新冠病毒感染发病隐匿，潜伏期长，初始症状轻微，现在也没有获得患者产生抗体的时间的数据，就定为8天，似乎缺乏依据。所以，这种情况下，没有必要在入选标准里面进行规定。重症新冠肺炎方案中，要求发病病程小于或等于12天，似乎就更无必要了。

同时，要求患者之前没有接受过其他治疗，这一点也应该源自流感的方案。

参看美国的方案，就没有国内方案的上述两点要求。这说明美国的方案是独立的、基于新冠肺炎特点的方案。

目前针对新冠肺炎还没有具有确切疗效的药物，那些没有接受过同类抗病毒药物治疗的患者，应该就可以参加临床研究。入排标准的放宽，不等于对质量的要求降低，而是要让临床研究的设计更符合疾病的特点，更能体现出药品的疗效和安全性。

问题

3

研发策略：缺少一个II期的开放性研究

众所周知，这个方案最大的问题是没有经过II期临床试验，直接进入III期。

有效剂量的确定没有依据，样本量的确定也没有依据，在这样的前提下，设计了一个双盲的安慰剂对照的确证性临床研究，相当于一座钢筋混凝土的大厦是建立在沙滩上的，根基有问题，上面做得再结实也有风险。

所以，即使在疫情非常紧迫的情况下，也应该遵循临床研发的科学程序。为什么不先做一个II期的开放性研究呢？

假如，II期开放的研究做200例轻症，200例重症。发现200例轻症患者中，转为重症的患者的比例远远小于总体的比例（这个比例是可以统计的），这就可以说明疗效了。

例如，轻症新冠肺炎的研究中，轻症患者转为重症的比例是15%，200例患者，其95%的置信区间应该是10.05%到19.95%。如果从总的新冠肺炎的患者人群来看，其轻症转重症的比例是20%，那么就可以说明问题了。

如果重症的新冠肺炎用死亡率来作为主要评价指标，单臂的研究计算出来的死亡率，也可以与总体进行比较，也能说明一些问题。

近年来，美国FDA鼓励进行AdaptiveDesign，让临床研究的设计变得更加灵活，甚至I期、II期和III期之间，没有了明确的界限。对于一些肿瘤和罕见病的研究，单臂研究做完II期的，就可以获得有条件的批准，同时也要求申办方继续开展确证性临床研究。

当然，Adaptive Design的基本理念是基于事先充分而完善的研究计划，包括计划中的中期分析，在中期分析得到良好结果的情况下能提前中止研究。

对于新冠肺炎这种病，在目前重大疫情的前提下，如果是做II期的临床研究，在II期结束的时候，如果瑞德西韦的确显示出明显疗效, 是否可以考虑与药政机构沟通进行有条件批准呢？当然，这只能是一种假设。

对于新冠病毒感染这种自限性的疾病，双盲和安慰剂的随机对照试验还是金标准。是否可能把这种随机对照试验针对于新冠病毒肺炎的实际情况进行Adaptive Design，确定更符合实际的临床研发策略，是否能让受到新冠病毒感染的数万病人更早看到“人民的希望”在哪吗？当然，这只是一种假设。

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