FDA《竞争性仿制药治疗》指南解读

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作者: 孟八一

— 摘要 —

竞争性仿制药治疗Competitive Generic Therapies, CGT是美国2017年推出的一种新的仿制药申请形式。2020年3月FDA正式颁布CGT指南。本文对竞争性仿制药治疗（以下简称：竞争性仿制药或CGT）的出台过程和大概特点做一简介。本文内容为作者对法规和公开文献理解，与行业同仁进行交流。

— 关键词 —

CGT、180天、快速审批、指导性设计

背景和过程

美国仿制药的问题

• 降价压力

2016年特朗普当选美国总统后，提名Scott Gottieb担任FDA局长。Scott上任不久，就遇到了美国著名的Daraprim案。Daraprim（乙胺嘧啶）是上世纪50年代上市用于治疗寄生虫病的老药，后来FDA批准Daraprim用于治疗艾滋病。图灵制药35岁的老板Martin Shkreli从别人手里买过Daraprim经营权，把价格从13美元提高到750美元（5000%）。这一做法受到全美国的指责。为此，国会召集刚上任的Scott Gottieb到国会听证，接受质询。Scott Gottieb向国会保证：在任期间解决这一问题。或许，这就是CGT的触发点。

• 药物短缺

美国1984年出台《药品价格竞争与专利期补偿法案》（Hatch-Waxman Act）基本解决了美国民众用药可及和鼓励创新的矛盾。但是，在1995年以后，美国出现比较严重的“药物短缺”，2011年达到了药物短缺的高点。为此，国会和FDA多次商讨解决办法。但到目前为止，没有行之有效的解决办法，药物短缺依然严重。美国的药物短缺有4个特点：便宜药短缺、注射剂短缺、常用药短缺和经常性短缺。

• 入市障碍

1984年的Hatch-Waxman法案要求仿制药申请ANDA必须提交与橙皮书RLD生物等效性的证据，以证明通用名药与橙皮书所列RLD生物等效。但是，2007年为保证上市药物安全，国会要求FDA实施药物风险评价和缓解策略（REMS）。品牌药商却将REMS用做阻碍仿制药申请人得到参照药物的法律依据。所以，现在市场是有一些品牌药由于无法或难以得到参照药物RLD而无法开发。为此，FDA采取了各种措施，例如：公开黑名单等，均无效果。

• 复杂仿制

由于仿制药在市场的销售方式和竞争机制，复杂仿制药的开发成本往往不足以吸引仿制药申请人开发技术复杂或投入较多的仿制药。因此，众多的所谓“复杂仿制药（Complex Generics）”短缺。

FDA再授权法案和竞争性仿制药治疗CGT

2012年FDA依据‘仿制药使用人付费法案’Generic Drug User Fee Act GDUFA开始对仿制药申请收费。GDUFA每5年制定一次，2017年颁布 ‘FDA再授权法案’FDA Reauthorization Act FDARA 2017。该法案在803条款下增加了506H。506H为解决仿制药竞争不足（Inadequate Generic Competition）提出了竞争性仿制药治疗Competitive Generic Therapies CGT的解决方案。通俗的讲，就是FDARA2017针对竞争不足的药品（包括原创药，仿制药，和FDA认为的药品）提供一种新的仿制药ANDA申请方案，称之为CGT。

FDA指南征求意见稿和CGT指南

FDARA2017颁布之后，FDA通过各种会议、讲话、讲演、论文、指南征求意见稿等，对《竞争性仿制药治疗》CGT作了解释，并在2018年10月，FDA审理了约100个CGT申请（raps.org），批准了5个CGT。2018年和2019年FDA都发布过CGT指南征求意见稿（draft）。FDA对CGT的完整解释大概可以归纳为：

• CGT的指定产品必须是FDA认定的‘竞争不足的仿制药’；
• CGT的指定产品不涉及橙皮书中的有效专利或没有其他独占权益；
• CGT的指定产品在市场上只有1个已经批准的产品。

FDA在2020年3月发布了《竞争性仿制药治疗行业指南》（Competitive Generic Therapies, Guidance for Industry），该指南对CGT作了正式的详细解释。其目的在于鼓励制药企业和个人开发市场需要的仿制药.

所谓的“竞争性仿制药治疗（CGT）”，其实就是针对美国处方药市场中某些竞争性不足的药品，美国政府通过立法，鼓励企业或个人，通过灵活的申请程序（在FDA指导下开发），快速的审查通道（一般8个月）和180天内独占的优惠，积极参与这类药物的市场竞争，以解决前面提到的药物短缺、降低药价、入市障碍和鼓励开发复杂仿制药等问题。

有关CGT的几条关键法律

1. CGT属于ANDA，所以CGT基本按照ANDA的格式和步骤申请；从法律意义上讲，CGT申请是FDARA2017赋予ANDA申请的新增加的一种形式。

2. CGT必须满足FDA认定的竞争不足（inadequate competition），具体标准由FDA掌握。之所以强调FDA认定，就是FDARA2017除了规定 “市场不多于1个已经批准的产品” 之外，并没有对 “不充分竞争” 做过多解释，FDA在最近颁布的细则中也没有明确解释。“不充分竞争”的认定权在FDA。
3. CGT有可能获得180天独占权。FDARA2017和FDA指南中对CGT180天的解释是，180天授予第一个CGT申请的获得批准者，并且：

•  在FDA橙皮书中，参照制剂不能有有效的专利独占或其他独占权益；
•  参照制剂因各种原因失去180天独占权者，CGT也不能获得180天独占；
•  FDA可能会在同一天批准多个CGT，共享180天；
•  CGT180天与美国专利挑战PIV180天不同，CGT的180天也是从产品销售之日算起，但是，在批准CGT之后，开启市场之前，FDA可以批准其他同样药物的ANDA申请；
•  CGT获得批准后75天必须上市，否则，失去180天资格。

4. 获得CGT申请资格后，可以要求FDA快速审查，一般不超过8个月；
5. FDA是否接受ANDA/CGT申请，在60天内给予答复；
6. 只要在橙皮书中所列药物数目不超过1个仍处于激活状态的药物，无论它是原研药、RLD或者ANDA，都可以申请CGT。

根据美国法律，我们可以把CGT理解为：根据市场竞争情况，申请人可以以CGT的形式申请，“满足“竞争性不足”要求的一种仿制药申请。CGT是可以在FDA指导下设计，有可能获得180天独占，有可能要求FDA加速审查的一种仿制药申请。

ANDA、RLD和 CGT之间的关系列见下表

*提交了PIV专利声明的ANDA **带有CGT的ANDA申请***可以是NDA、RLD、ANDA、DESI等

申请CGT的策略考虑

由于CGT在美国仍然属于新生事物，这方面的经验和案例不多，仅根据有限的文献，对CGT的申请策略做个总结。

在总结之前，先给出一个CGT的案例，目的是为读者对CGT的180天独占提供一个感性认识。

Apotex的口服氯化钾溶液案

2018年8月8日，FDA批准了Apotex提交的ANDA211067作为CGT上市（FDA批准的第一个CGT），它是10%和20%两个剂量的氯化钾口服液。
FDA的批准通知书中写道“…ANDA 206814作为CGT品种，它的排他期从Apotex上市之日算起…”并提醒Apotex公司75天的上市期限，要求Apotex通过邮件将上市证据发送到[e-mail]。在接到FDA的ANDA211067之后的数周之内，Apotex并没有上市。于是，在2018年8月29日，FDA批准了Novel Lab的相同产品ANDA209786的上市申请。2018年8月29日晚上9:03，Apotex通过邮件告知FDA，ANDA211067上市。随后不久，Apotex要求FDA撤回对ANDA209786的批准。
FDA的答复是 “FDA是在2018年8月29日下午4:26作出的批准，符合法律，驳回Apotex的请求。”就这样，Apotex把CGT的180天弄没了。

CGT说到底，其最吸引的地方无非就是180天独占权。所以，申请CGT的整个策略应当围绕着180天独占设计和运作。

• 尽早规划，尽早启动。CGT开启的越早，可以更多的利用FDA和FDARA2017的法律法规细节。

• 做好批准之后马上上市的准备。CGT的立法目的就是促使“竞争不足”的仿制药尽快上市。Apotex的案例更说明了时间的紧迫性。

• 做好准备马上通知FDA，只要不违规，尽早通知FDA。

• 能申请CGT就申请，不要过多考虑潜在的竞争对手问题。

从前述对CGT的分析可以看出，FDARA2017和FDA的CGT指南为CGT申请在技术和法律上留出了很大的周旋空间。FDA安排了下面的流程：

①加速审查要求→②产品开发会议→③预提交会议→④审查中途会议→⑤CGT指导性审查→⑥优秀ANDA评价
对这一流程的理解是：只要和FDA尽早，尽量多的做沟通，尽量争取FDA的理解和指导，或许在CGT的开发程序和具体技术上会有很大的商量余地。FDA在CGT申请期间安排的这些会议就是为了便于申请人和FDA的交流。FDA希望尽早，尽量多的获得申请人的CGT信息，如果最后能获得‘优秀ANDA’的评价，一切就OK了。

参考文献：

1. FDA ‘Competitive Generic Therapies Guidance for Industry’ March 2020

2. FDA Law Blog October 15, 2018 By Kurt R. Karst

3. Schiff Hardin, 04, 25, 2019 By Sallesh K. Patel. Thomas A. Rammer

4.21 U.S. Code § 356h. Competitive generic therapies

5.TESTIMONY OF JANET WOODCOCK, M.D. JUNE 19, 2019

☆ END ☆

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