写意人物丨王结义：抑制通路外，肿瘤免疫激动性策略的新可能
采访：江河
撰文：不器
本文是同写意原创作品，转载请在后台回复“转载”。
9月11-12日，同写意将汇集20余位中国新药开发的领军人物，举办全球首创新药研发峰会，报告20个First in class新药的立项思想和研发关键点。王结义博士受邀作为本次大会中“生物技术FIC新药开发”部分的报告人参加，报告主题：打造LVGN6051交联抗体实现CD137激动剂肿瘤免疫治疗零的突破。点击链接查看详情>>
“打了一年的时间差，正好给我们在美国进行数据积累，然后回到国内申报，这样明年就可以实现中美同步做适应症的拓展试验了。”问及最新的产品进展时，礼进生物创始人王结义如是回应。
就在几周前，礼进生物提交的新一代CD137/4-1BB激动剂抗体LVGN6051临床试验申请获CDE受理。单从管线布局上看，LVGN6051已经是其进入临床的两个产品之一。而另一个产品，则是在礼进生物成立不到半年就授权安科生物开发的LVGN3616，属于PD-1抑制剂抗体。这次超过5000万元的交易让公司名声鹊起，但在采访中，王结义谈得更多的还是前者。
今年6月，礼进生物宣布与默沙东建立临床研究合作伙伴关系，就LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达联合治疗肺癌、黑色素瘤、胃肠道癌及淋巴瘤等患者效果进行评估。
“我们把自身的激动剂抗体创新理念和产品临床前的一些数据展示出来，很快就得到了默沙东的认可。”王结义补充说，跨国公司选择项目通常更注重差异化，这次4-1BB靶点达成的独家合作，对礼进生物研发思路而言是一次重要的背书。在他的预期里，“接下来的路应当是更加有趣”。随着LVGN6051临床价值逐步显现，王结义所设想的肿瘤免疫激动性抗体策略，距离产业化又进了一步。
一、从雅培到礼进生物：厚积薄发，创业正当时
虽跨入了创业圈，王结义身上仍有着某种科学家的气质。这种感觉并非空穴来风，实际上，纵观整个求学生涯，他从一开始就明确了出国留学、在学科前沿攻关的目标。
1980年，王结义进入上海医科大学，“学的是药理”。这一专业在当时设立的时间并不长，介于医学和药学之间，不过王结义却乐在其中。本科毕业后，因为“觉得做研究挺有趣的”，他继而考取本校的生物化学研究生，之后是博士生。“博士最后还没读完，在1989年就出去（美国纽约州立大学石溪分校）接着读了。”王结义回忆，“1994年毕业前夕，在一次会议上受到了雅培的邀约，然后就进公司继续做实验室研究。”
或许连王结义都没料想到，自己会在雅培，或者说随后分设出来的艾伯维一待就是二十多年。而这段就业经历，也让其不断调整专攻方向，拓展研究领域，最终促成礼进生物的诞生。
上世纪90年代，雅培在药物开发领域尚未有多少名气。“做药的话，会有些抗生素和抗病毒的项目。我去的时候正在一个转型期，开始尝试在抗肿瘤领域进行布局，所以我算是公司第一批进入癌症研发领域的科学家，对癌症靶向药的整个研发进程还是非常熟悉和了解。”王结义说，当时受到Folkman提出的“肿瘤生长依赖于新血管生成（angiogenesis）”观点影响，业界对于抗肿瘤新血管生成在恶性肿瘤治疗中的作用开展了很多研究。
王结义主导的第一个项目，也与新血管生成有关。当时哈佛大学实验室发现了一种天然蛋白酶MetAP2，与抑制肿瘤新血管的生成有关。看到相关文章后，王结义将其作为一个新靶点来研究，从它的功能细胞分布，到抑制后对细胞生长的影响这背后的机制全部探索清楚，证明它可以让血管生成细胞和一些肿瘤细胞不会增生的作用。同时与化学家团队合作，发明了全球领先的小分子抑制剂。他为此成为MetAP2领域权威，发表了多篇重要论文和专利。
不过，由于公司内部需要层层评估，这一项目最终未能通过临床及商业团队的审核，没有进入临床。这也体现了做完全创新靶点的巨大难度。2000年雅培并购BASF的Knoll后，获得了大分子药物开发的相关技术和团队，王结义借此将视线从小分子转移到大分子，主导了包括其后推进到临床阶段的c-Met抗体、抗体偶联药（ADC）及双特异性抗体。
“就拿双抗来说，现在这个领域很热门，可技术层面并不简单，工作量远远不止是一个单抗药物的两倍。更加重要的是，双抗怎么发挥1＋1＞2的效果？”王结义认为，包括礼进生物在内要在双抗领域布局的研发公司，都应对此进行充分思考和回答，“尽管大家都说有自己的双抗，但也只是从平台的角度说‘能做’，距离真正能够做成药，还有很大的空间。”
2016年，王结义回到上海，开启了自己的创业生涯。据其自述，在雅培的积累让他对药物开发全流程既有深度又有广度的认知，“到一定程度，总觉得自己如果有独立的执行权力，能够完整布局一个项目，肯定会做得更好”。
多番考虑等待与准备后，王结义平衡好家庭因素，另一边则抓住了中国创新环境的向好趋势：“资本的角度说，有人可以支持你、投资你来做新药；另外，在初创期，还可以借助CRO机构，把自己的idea实现，这对于我创建礼进生物而言也是一个机遇。”
二、从抑制剂到激动剂：交联抗体平台的新突破
礼进生物如何选择研发方向？这是王结义创业之初就得考虑的问题。
“可以这么说，礼进跟很多公司的布局和战略应该是不太一样的。我们到底是做什么样的项目？me too还是别人没有成药的东西，也就是那些潜在的first in class？这几年走过来，可以看到礼进做的是更有价值需求的创新。”王结义提及礼进生物的业务时解释说，“雅培那段时期，我就对肿瘤免疫靶点做了全方位的研究，也促成现在公司把刺激性的靶点作为突破口之一。”
从市场空间来看，肿瘤免疫的大方向已被众多生物医药公司认可。不过在细分市场的选择上，行业主要聚焦在PD-1/L1等抑制性靶点，尤其是国内，几乎已成为竞争“红海”。而与之相反的激动剂，理论研究逐渐丰富，只是尚未有成熟的药物问世。
王结义这样解释二者的差别：“抑制性的靶点就像‘刹车’，抑制剂就是要把‘刹车’的作用去掉，让免疫系统恢复正常‘行驶’；刺激性的靶点则看成是‘油门’，我们激活这些正向的功能，可以更直接地增加免疫系统对肿瘤的杀伤作用。”
然而，得到临床前的数据支持只是开始，激动剂与抑制剂不仅在机制上存在差异，开发的难度也不一样。简单理解，抑制剂做到足够好的亲和力和选择性，把抑制通路的靶点阻断，便能达到肿瘤免疫效果。因此，各家做的产品差别不会太大。而激动剂直接跟靶点结合后会产生生物学效果，换言之，每个分子都会是不一样的情况，涉及分子的结合能力是多少、结合位点在哪里、结合之后出现多大影响等多方因素。
“你会发现，它是跟每个分子的结构息息相关，特别是以抗体作为激动剂。”王结义进一步补充，人体的免疫球蛋白抗体除了与抗原进行特异性结合之外，还存在一个恒定区Fc端，后者在抗体功能发挥上承担重要的调节角色。并且，Fc端通过与不同的受体联结，能影响整个抗体的激动（Fab端）效果，甚至在体外和体内测试中都呈现差异结果。
而追本溯源，制约抗体激动剂开发的关键则在于，如何平衡它的活性与毒性。
王结义举例说道：“关于激动剂的研究并不比抑制剂少，国际上也有部分产品进入到临床阶段，现有研究结果显示，每个激动剂还是有很大差别，有的活性非常强，有的活性一般。那些活性强的激动剂往往受到安全剂量限制，功能没办法完全体现；活性偏弱则在毒性方面有保障，但调节功能不够。所以这是一个痛点，根据我们的了解，也是礼进可以做出突破的地方。”
利用天然的免疫球蛋白实现双抗功能，做到对肿瘤环境的选择性，这是礼进生物的策略。为此，该团队打造出“激动性交联抗体平台”。
礼进生物激动性交联抗体平台
一方面，当抗体的Fc端与独特的受体FcγRIIB结合，由于后者表达在多种免疫细胞表面，激动剂就利用肿瘤微环境发挥效果；另一方面，Fab端与免疫靶点的合适位点结合，让激动性具备更好的选择性。同时，得益于人体正常免疫球蛋白这一基础，礼进生物的激动剂有高度的成药性。这是礼进生物的激动剂交联抗体和一些双抗分子激动剂相比较的优势，尽管后者也是基于肿瘤微环境的选择性激动。
三、从Biotech到Big Pharma：志存基业长青
正如站在前人的肩膀上做4-1BB激动剂的开发一样，王结义认为，针对PD-1/L1这一热门且较成熟的靶点进行布局，仍不失为一种策略。
“PD-1的发现改变了既往抗肿瘤的思路，”王结义解释说，“越来越多的研究指出，PD-1通过联合其他靶点或者疗法，能实现非常可观的疗效。作为免疫治疗的‘基石’，礼进的管线里需要有这么一款产品。”
根据规划，LVGN3616在2019年进入临床I期，预计2021年进入临床II期，最早有望在2024年上市。但PD-1抑制剂之于礼进生物，更多是“做Business”。借助相关合作授权，礼进生物进而获得持续的资金，反哺激动剂等核心管线。
除了4-1BB，礼进生物从科学和临床的角度，选择第二个靶点CD40进行激动剂突破。“它的分布跟PD-1、4-1BB还不一样，主要在早期的免疫起始阶段。CD40的作用在于，抗原怎样被免疫系统认识，然后把它提交到T细胞上面。也就是说，激活CD40能够把‘冷肿瘤’变为‘热肿瘤’，使免疫治疗的有效率提升，适应症大大扩展。”王结义说。
目前，靶向CD40的LVGN7409已经完成临床前的相关验证，其设计理念也与LVGN6051项目一致，结合了肿瘤微环境中存在的FcγRIIB，药物活性和毒性维持在合理的平衡状态。王结义设想，围绕PD-1、4-1BB和CD40等主要免疫调节靶点，尤其是对于后两者的激动剂及药物联用开发，将是礼进生物的一个可期价值点。
“我们当然会朝着Big Pharma的目标而努力。”王结义进一步说，“礼进生物的公司英文名就是Lyvgen Biopharma，也正是希望把礼进打造成为一个全面和创新型的生物医药公司。”
但在此之前，王结义更加看重稳扎稳打。写意君问及是否开始布局工厂，王结义的回答是“那是融资后下一阶段的事情”。不同于一些生物科技公司，礼进生物的理念以项目需求为导向。无论是人才还是部门，只有当公司项目进入相应阶段，礼进生物才会考虑有相应增扩。
“先是临床早期研发团队的继续扩大，之后就涉及到CMC、GMP生产环节，再往后做到临床III期样品和商业生产。尽管有CDMO，但是自己的生产也是必须要有的，保证技术的一个创新核心和对CDMO有效的管理。”王结义最后说。
至于公司IPO，王结义也显得有条不紊，仍旧回归到产品为核心。而从投资人的角度看，礼进生物最早能在2022年借助中国资本市场的改革，实现上市。
王结义
礼进生物（上海）董事长、CEO
美国纽约石溪大学博士，癌症生物学肿瘤免疫学及新药研发专家，历任雅培、艾伯维资深首席科学家，主导研发了多种药物进入癌症治疗临床试验，包括单克隆抗体、双特异性抗体、及抗体药物偶联体（ADC）。拥有26年新药研发经验，擅长药物靶点发现验证、药物设计功能筛选评估、及临床开发策略。其创建的礼进生物是一家专注肿瘤免疫激动性抗体及癌症治疗研发的创新药公司，凭借团队对肿瘤免疫与抗体工程的深入理解，以全球创新的交联抗体功能技术平台，打造高竞争力的免疫激动性抗体新药，开发世界领先的癌症免疫组合治疗。
活动预告
9.11-12 杭州· 和达希尔顿逸林酒店
9.17-18 北京· 龙熙维景国际会议中心
9.19-20 宁波· 泛太平洋大酒店
9.24-25 苏州· 石湖金陵花园酒店
▲ 同写意年度临床大会来袭，最强阵容：王在琪博士领衔，PI+临床审评专家+CMO，解析20个临床研发成败案例，让中国新药公司避免重蹈覆辙。