Big Pharma和Biotech共同面临的困境：全球制药进入一个少产品的时代
随着新冠疫情的结束，生物医药投资盛宴也结束了。过去3年，中国Biotech异军突起，中国的Biotech一时成了全球制药巨头关注的要点。十几年的积累和三年疫情跨越，中国Biotech一条腿跨进了世界药物创新前列。虽然我们有了长足的进步，甚至成果令全球制药瞩目，但是，我们既不能摆脱全球经济的影响，也不可能一夜之间，克服掉自身发育缺陷。政府，监管和金融鼓励创新的调子不变，但是，对新药产品上市，企业融资的绳索却越收越紧。说不清是中国在影响世界，还是世界在影响中国。
我国的Biotech可以说是雨后春笋，跌宕起伏。政策频出，行情多变，国内支付创新，看不到希望，出海，出海，成了大家的共识。去年下半年，今年上半年的几笔NMC收购合作中国Biotech的交易，点燃了国内上千家Biotech对国际市场的向往。
但是，眼下的全球制药工业到底是一副什么样子？
2023年3月，德勤（Deloitte）全球药物创新报告给大家浇了一头冷水。报告的两张图（图-2，图-3）给出了令业界寒碜的数据。
Deloitte收集了全球具有代表性的20家公司（图-1）：
图-1
统计了2013-2022的20家公司的药物研发R&D投资收益（ROI， Return of Investment）图-2：
新冠疫情是突发事件，去掉新冠疫情影响后，实际R&D投资回报图-3：
去除新冠因素，2022年着20家公司的R&D投资回报（IRR， Internal Rate of Return）只有0.6%！
需要对这两张图做出解释的是，Deloitte只统计20家公司处于late-stage管线项目，也就是说，只计算进入Phase II之后的项目。在Deloitte的报告中，用IRR（IRR与ROI计算不同，大体可以互相替代）内部投资回报代替ROI整体投资回报。
之所以该报告引起业界关注，是该报告的结论是‘2013年-2022年，20家企业R&D投资回报一直下降。新冠疫情催化了投资和创新的一波高潮，但是，这个高潮太短。新冠疫情并没有从根本上改变研发投资收益递减定律（The Law of Diminishing Return）。
0.6%的投资回报，意味着制药工业R&D投资回报不但低于融资成本（Cost of capital Cost），甚至接近于0。
我在想，再这样发展下去，那天制药工业的IRR如果出现-100%， 会是一番什么情形？
疫情过后，美国制药工业遇到的“麻烦”如下：
2023年3月EY analysis一篇文章，给出top 25家biopharma管线项目补充困境的图示，图-4：
图中X（replenishing rate）代表管线产品增值与同期专利产品到期损失之比。这张图要说明的是， 2010年top 25管线价值是同期专利损失价值的3.4倍，借助新冠疫情的动力，去年也达到了3.4倍，但是，由于管线短缺和创新效率递减，EY analysis预计， 2028年这一数值将出现反转，届时，同期专利损失价值将是在研管线价值1.4倍，换句话说，2028年，这25家公司专利损失将高出管线价值的40%，整体上，制药巨头管线补充能力将下降80%（从3.4x 降至0.6x）。
从图-4可以看出，Big Pharma在新冠疫情中大赚了一笔，整个疫情期间，在研管线产品价值是同期专利损失的2-3倍。正如‘Analyzing Returns on Investment from Pharmaceutical Innovation’（Analyzing Returns on Investment from Pharmaceutical Innovation（pharmanewsintel.com）一文所说：（疫情期间）。。。新药上市了，制药公司收到了钱，主管发了奖金，挣了期权，股东得到了分红和股票回购，病人有药可用。但是，产品上市，从管线中移除了价值，必须寻找新的assets填补空出的管线，填补不及时，ROI（投资回报）就要降下来，长时间填不上，公司就要出麻烦。眼下的情况，填补管线，谈何容易？
历史总是惊人的相似，2010年前后，大批1990s上市的巨弹药物专利到期（以Lipitor为代表）。当时，好在有单克隆抗体很快填补这些化学药腾出的Pipeline空缺，Big Pharma又把一批大分子经营成了更高价值的blockbuster（以Humira为代表）。
Big Pharma在疫情期间赚了大钱，有人说Big Pharma手里有5,000亿美元的现金，也有人说是10,000亿美元。尽管大公司眼下不缺钱，眼下的行情却对Big Pharma和Biotech形成两难。
大公司的难处在于，为填补Pipeline，除了M&A，并没有更好的办法。但是，适合M&A的标的不多！疫情结束后，顶着IRA的降价压力，2022年的制药M&A却不太好看，47个交易，交易额也就$860亿美元，而之前5年平均交易额是$1,072亿美元。尽管疫情期间新技术，新产品捷报频传，却看不到修美乐这样的产品。
大公司之间的巨额M&A交易，会改变市场低迷（历史上有过），但是，好像大公司对互相之间的兼并失去了兴趣，毕竟，过去大公司之间商业文化磨合并不令人愉快。
大公司现实情况是，有钱，找不到好的项目，或者说，面对新方法，新技术，还没有想好经营的办法。
Biotech的难处在于，美国大约55%的Biotech手里的现金不够两年使用，Biotech没太多的融资手段。市场的不确定性，使得Biotech（尤其是疫情期间成立）没能力通过IPO或Spac融资。去年硅谷银行倒闭（SVB）对债市造成负面影响，风险投资还在，但是，对Biotech的估值越压越低。为报团取暖，Biotech与Biotech互相之间的兼并增加，2022年Biotech之间的交易达到了总交易数的44%， 而过去5年，这一比例只有28%。
大公司购买Biotech的项目合作（alliance），听上去不错，是解决Biotech缺钱，解决Big Pharma缺项目的一个办法。但这种合作，大多里程碑付费milestone payment。2022年Biotech的alliance交易项目中，只有交易额的6%用于确定性的首付（guaranteed upfront payment）。
Biotech处于谈判弱势，可供选项不多，这种交易确定性的首付可以解决Biotech的应急，但是解决不了Biotech长期和根本需求。要知道，从进入Phase I 到 Approval 成功率只有10%， FDA批准上市的药物，从1980年至今，每10个药只有2个（也有人说3个）能收回投资。10% x 20%, 一个新药从开发到赚到钱，概率只有2%！从这一点看，项目合作交易中收到Milestone全款，赚到钱，真不是一件乐观的事情。
大公司的谨慎和保守，也不是完全没有道理。新冠以来市场出现的新技术，新疗法，新手段，如CGT，ADC，mRNA，AI，ML。。。。眼花缭乱，EY Analysis的Ural认为，目前市场上流行的新疗法大多基础构架、商业验证、操作平台、和制造方法都还没有成熟。更直白的说，目前Biotech要达到何等成功，才有可能获得他们最终成功所需要的资本？谁也没有底！
现在的情形很像上世纪90年代末和本世纪初的基因组学热潮。当时，人类基因图谱的出现，也曾为制药人带来无限遐想，华尔街就指望Biotech取代Big Pharma，成为新一代治疗创新的主力军。彻底颠覆Big Pharma，Big Drug， Big Money的商业模式。2000年专利法改变，资本对基因组学从希望变成了失望，资本的离去，捅破了Biotech泡沫（1990 -2000， 10年间美国为Biotech投资了3000亿美元），留下了一地的鸡毛。现在的这一波以CGT为代表的新技术行情，像极了当年的基因组学，但愿不要重蹈当年的覆辙。
现在Biotech资金短缺，对新疗法，新技术提出了挑战。AI，ML，digitalization在其他领域早已深入骨髓， 对life science的影响还处于早期， 相对其他行业，Biotech数字工具的使用已经大大滞后，这是科学，商业，法律对生命的谨小慎微造成的。但是，潜在的影响是巨大的。AI，ML，Digitalization的关键在数据，在于‘The key worlds are correctly digitalized to correct data’。
用BioPharmaDIVE一文，Jonathan Gardner博士的观点结束本文：
制药工业研发效率（R&D productivity）和社会对药物的需求不匹配，制药工业的“反摩尔定律”EROOM‘s LAW（10亿美元上市的新药数量，每9年向下翻一番）没有任何改变，药物研究投资回报一直在下降（ROI），而且速度太快，还看不到停止或缓解的迹象。另一方面，Biotech没有那么多产品可以转让。所有这些，造成了大公司补充管线的困难，文献中预计，到2030年管线补充能力可能会下降80%。
唯一的利好，眼下大公司手里现金充裕，中小Biotech的市值也基本跌到底了，Biotech在融资市场谈判中筹码不多，是大公司收购小公司，收购新产品，新项目，新技术，新平台的好时机。
面对各种不确定性，似乎大公司对技术和平台的兴趣大于对产品的兴趣。
新技术的发展太快，药物的定义也遇到了难题，面对‘Process is the product’的新疗法，它到底算“药”，还是算“医”？
眼下能看到的是，前所未有的专利悬崖和降低通胀法案IRA肯定会对制药工业带来极大的冲击，加上药物研发复杂程度提高，制药工业本身研发效率下降，管线补充将异常困难，由此，全球制药将进入一个产品减少的时代。
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