华山感染病例 | 免疫缺陷患者，当心耐寒狙击手！
编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维2014》
病史简介
患者，女，29岁。因 “发热、头痛伴意识障碍5天” 于2012年6月13日入院。
2012年6月9日患者无明显诱因下出现头痛，未予特殊处理。次日头痛加剧，出现喷射状呕吐，伴发热，Tmax 40.6℃。外院予对症治疗，仍持续高热，且呕吐加重。查血常规 (2012.06.12) 白细胞：10.3×109/L，中性细胞：92.6%, 淋巴细胞：4.6%, 血小板：90×109/L; 脑脊液常规：淡黄，浑浊，分类：多核75%，单核25%，有凝块，潘氏试验 (++)，红细胞 312×106/L， 白细胞 520×106/L；脑脊液生化：氯化物：118.0mmol/L，乳酸脱氢酶：112U/L，蛋白质：2.8g/L，糖：0.1mmol/L，蛋白质定性：+++；脑脊液涂片：革兰阳性杆菌。
请我科会诊，考虑化脓性脑膜炎，建议青霉素联合美罗培南，同时口服复方新诺明（TMP-SMZ）抗感染治疗，患者体温渐恢复正常，6.13转至我科继续诊治。
入院时，患者神志欠清，精神萎，胃纳欠佳、睡眠差，带入导尿管一根，体重无明显下降。推入病房，查体不合作，对答不切题。颈部僵硬，腹胀明显，肠鸣音弱。余体征无殊。
患者澳籍华裔，旅居国外多年，饮食习惯西方化，喜食蔬菜沙拉、奶制品等。既往系统性红斑狼疮（SLE）病史8年余（2004年起），初期服用泼尼松2.5mg/d、氯喹、叶酸治疗， 后病情多次反复，泼尼松加量并维持至15~60mg/d；2011年出现偏身麻木，舌头麻木，意识障碍，查MRI及CT未见异常，2012年3月外院考虑其为SLE癫痫发作，加用左乙拉西坦抗癫痫。
如果你是主诊医师，该如何进行诊断及鉴别诊断？
患者为年轻女性，有SLE病史多年，长期服用糖皮质激素，属于免疫低下人群。在此基础上急性起病表现为高热、剧烈头痛、喷射性呕吐及意识障碍，脑膜刺激征阳性，首先应考虑中枢神经系统感染可能。同时患者外周血白细胞升高，中性粒细胞比例增加至90%以上；脑脊液结果提示白细胞数增加以多核为主，糖显著降低，蛋白质增高；抗细菌治疗后症状有明显好转，提示细菌性感染的可能性比较大。特别是脑脊液涂片见到革兰阳性杆菌，更支持这一诊断。鉴别诊断需排除其他病原体造成的中枢神经系统感染，主要是病毒性、结核性和真菌性。患者脑脊液中白细胞数明显升高，基本可以除外病毒性感染。结核性及真菌性脑膜炎也常见于免疫缺陷人群，需进一步的病原学检查来排除。
初步病原学结果为革兰阳性杆菌，需考虑病原体如表1所示。
其中只有炭疽芽孢杆菌和李斯特菌会引起脑膜炎。炭疽散发，呈地方性流行，患病的牛、马、羊、骆驼等食草动物是人类炭疽的主要传染源，患者多有职业接触史；而李斯特菌为食源性致病菌中重要的一种，免疫低下人群发生此类感染更为常见。结合患者既往病史，为免疫低下人群，李斯特菌感染可能更大。
进一步诊治
入院后辅助检查(2012.06.13)：
血常规：白细胞:10.78×109/L，血红蛋白：121g/L，血小板：89↓×109/L。尿常规： 潜血: +++ ，白细胞: 10~12 /HP。肝功能、肾功能、电解质正常。血乳酸：1.38 mmol/L；血糖：7.3↑mmol/L；血沉：63mm/h。抗核抗体阳性，滴度: 1：10000 ，核小体定量: >800 RU/ml， dsDNA阳性，核糖体P蛋白阳性。C3：0.51g/L ↓，C4 ：0.10g/L。心电图：窦性心动过速。腹部B超正常，血T-SPOT、血及脑脊液隐球菌凝集试验阴性。
入院当天继续予青霉素640万u q8h、美罗培南1.0g q8h静滴，TMP-SMZ 2片tid口服抗感染；甲泼尼龙治疗原发病；同时予甘露醇、甘油果糖脱水及营养支持等对症处理。
入院第二日患者体温37.9℃，意识障碍加重，烦躁、谵妄、胡言乱语，头痛伴有腰背部疼痛，腹胀；复查白细胞:11.97×109/L，红细胞:4.29×1012/L，血红蛋白：121g/L，中性细胞：81%↑，淋巴细胞：4.1%↓，血小板：115×109/L；肺部CT：两下肺纹理增多，两肺下叶炎症伴双侧胸腔积液伴部分肺膨胀不全，腹腔少量积液。头颅MRI：左侧基底节区缺血灶，脑膜明显线样强化，符合脑膜炎临床诊断。血培养及脑脊液培养结果回报均提示李斯特菌生长。
关于李斯特菌感染，你了解多少？
李斯特菌有2个群7个种，其中只有单核细胞增生性李斯特菌（Listeria monocytogenes, LM) 可感染人类。Get以下要点，让你不再疏漏LM感染：
病原体特性
革兰阳性无芽孢杆菌，耐寒，4℃生长良好。
感染途径
食源性为主，亦可胎盘垂直传播。LM易污染食物如图所示：
易感人群
LM感染易发生在新生儿、老年人、孕妇及免疫低下人群。
临床表现
--非妊娠的免疫力低下成人：脑膜炎型、败血症型为主，占94%，其它局灶 感染相对少见。
--妊娠期感染：流产、死胎、早产。
--新生儿感染：脑膜炎、败血症。
--免疫力正常人群：自限性、伴发热的胃肠炎常见。
实验室诊断
仍有赖于病原菌分离培养。血清学抗原检测如ELISA、免疫磁珠分离法敏感性不高且抗体较难获得；DNA芯片及基于PCR技术的分子诊断方法耗时短、敏感性、特异性高，但成本高，目前临床尚未推广。
治疗
LM对多种抗生素敏感，但对头孢类抗生素天然耐药。根据桑德福热病指南，LM感染首选氨苄西林联合庆大霉素治疗，青霉素过敏者可考虑TMP-SMZ，其他有效药物包括青霉素G、美罗培南、红霉素、抗假单胞菌氨基糖苷类等。利福平、万古霉素、第四代喹诺酮类也有报道显示对LM有较强抗菌活性。LM脑膜炎抗感染治疗疗程推荐：免疫正常者21d，免疫缺陷者所需疗程更长。
后续治疗及转归
患者李斯特菌脑膜炎合并败血症; SLE诊断明确。治疗如下：
抗感染治疗
继续青霉素、美罗培南、TMP-SMZ联合抗感染, 6.16患者神志转清、体温转平，后多次复查腰穿，脑脊液常规及生化不断好转。6.28停美罗培南。7.30（疗程6周）停青霉素。之后TMP-SMZ口服。期间脑脊液逐步恢复正常，血及脑脊液培养未再有阳性结果。脑脊液常规、生化变化情况见表2。
原发病治疗
改甲泼尼龙为地塞米松3mg(9:00am) - 2mg(9:00pm)，同时加用奥氮平1.25mg qn控制精神症状，6.27起地塞米松逐渐减量，加用羟氯喹0.1g bid po。7.18起因患者出现双膝关节及踝关节酸痛，夜间加重，故地塞米松改回原剂量（3mg-2mg），后症状消失。因患者脑膜炎病情控制良好，7.30起仅余TMP-SMZ口服，故7.30起转至风湿科继续进行SLE的治疗。
其他治疗
确诊后予大剂量丙种球蛋白20g×5d冲击治疗提高免疫力（以后每个月一次，20g/次），同时予通便利尿、脱水降颅压等对症支持。
该LM脑膜炎感染病例诊疗过程对临床工作的启示？
（1）对于高危人群（如该患者为免疫低下人群）出现败血症及脑膜炎症状者，需警惕耐寒狙击手--LM感染的可能。特别是在患者有可疑食物食用史时（该患者平素喜食沙拉及奶制品）。
（2）LM感染首选氨苄西林联合庆大霉素治疗。但在该患者由于病情较重，且TMP-SMZ仅有口服制剂，故在青霉素G联合TMP-SMZ的基础上，加用了第三种抗生素美罗培南。患者治疗反应较好，故予维持治疗2周后，逐步降阶梯治疗。同时患者为免疫低下人群，恢复相对较慢，故抗感染疗程远超过3周，在治疗6周时，脑脊液常规生化方恢复正常。
参考文献
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编辑： vivid_vitakid，Pupu，SusieWang
审阅：虞胜镭
专家审核：金嘉琳
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