抗菌药物前世今生第一回·百浪多息丨华山感染
编者按：这一个系列是华山医院感染科主任张文宏教授的命题作文，而对小编而言很庆幸得以借机一窥20世纪抗菌药物发展波澜壮阔的历史——没有哪一类药比抗菌药物拯救过更多人的生命。在这里，抗菌药物不是考题中的选项，不是医嘱里的处方，它可能是不经意的偶然，也可能是某人数十年的心血，无论怎样它们都切实改写了人类的命运，我们希望带给你它们背后的故事。
传奇伊始
时间回到20世纪初，那个时候药品市场“秘方”横行，各种“药物”都大肆广告，可医生们心里清楚，真正有用的只有奎宁、阿司匹林、吗啡这几种，医生除了给病人提供舒适的养病环境，剩下的就只能期待病人自愈了。对于感染性疾病，攻克的希望被寄托在疫苗和免疫学疗法上。可改变历史的人具有的是超越时代局限的眼光，保罗·埃尔利希就是这么一个人。他一心希望能找到一种物质——一种真正有效的药物——只攻击病原体而不攻击人。可问题是为什么他会这么想？
Paul Ehrlich (1854.3-1915.8)
说起保罗·埃尔利希，这真是一个人生开挂的人物。师从罗伯特·科赫（对，就是那个以发现结核分枝杆菌著称和法国巴斯德平分19世纪微生物界的科赫），发明了结核菌的抗酸染色(染了自己的唾液发现自己有肺结核)，染了白细胞通过细胞颗粒不同发现了嗜酸性粒细胞——发现了吗，他就是这么喜欢染色。然而也就是在染色的过程中他想到：既然某些染料可以选择性地给病原体上色，那是不是某些物质也可以选择性地附着在病原体上并杀死它们呢？有没有觉得这个想法很天才，简直就是“靶向药物”这一概念的雏形啊！顺着这一思路，也顺着他钟爱的染料，埃尔利希团队首先着眼于阻碍德国殖民者深入非洲的锥虫病（因此得到了德国政府的支持），试验到编号“606” （砷凡纳明）的药物时却发现能有效治疗梅毒，由此开创化学治疗时代。可“606”离保罗·埃尔利希的期望相去甚远，它的副反应太大，同时“606”也只用于治疗梅毒。埃尔利希至死也没有找到他想找的这种物质（虽然1908年获得诺贝尔生理学或医学奖），接力棒传到了一个名不见经传的年轻人——格哈德·多马克手上。
峰回路转
Gerhard Johannes Paul Domagk (1895.10-1964.4)
埃尔利希曾说过，如果要成功，耐心、技能、金钱、运气缺一不可。对于多马克而言，最不缺的可能就是运气，两次与死神擦肩而过的经历就是最好的证明。第一次是在一战当中，当时18岁的多马克刚入伍没多久，在一次作战中一枚子弹击穿了他的头盔却只擦伤了他的头皮；第二次是在多马克27岁一次乘坐火车时，他在途中停车时因为口渴下车找水喝，就在他下车后几分钟，后面的列车撞上了他乘坐列车的车尾，造成48人死亡。大难不死必有后福，只是他的后福来得就没那么容易了。本就是医学生的他在一战那次受伤后成为了一名“医疗兵”，见证了无数伤口感染，特别是气性坏疽，医生除了切切切别无选择。也许是有感于医生的有心无力，多马克的志向由“当医生”改为了“做科研”。可初出茅庐的“科研狗”真是穷啊，穷到他都没有勇气跟谈了9年恋爱的女朋友求婚——直到那第二次大难不死。婚后的他工作生活两不误，一边在一个大学的病理系找了份工作，坚持着对细菌、免疫、病理的研究，一边生了3个孩子，可日子却是一如既往的捉襟见肘，在日记中多马克写到“work, work, go hungry”。就在这个离揭不开锅也不远了的时候，拜耳公司的海因里希·赫连找上门来。
Heinrich Hörlein (1882-1954)
海因里希.赫连自己本身也是一只大牛，是苯巴比妥的发现人之一，在拜耳公司20年一路从基础的化学家做到公司高层。当时的拜耳公司麾下有埃尔利希的高徒，在寄生虫药物方面顺着埃尔利希的染料思路成功研发了日耳曼宁和扑疟奎宁这两种抗锥虫和疟疾的药物，让拜耳公司赚得盆钵满体。可这些都是抗寄生虫药物，对于欧洲大陆盛行的霍乱、链球菌、金葡菌等仍是一片空白。所谓千里马常有而伯乐不常有，赫连敏锐地注意到多马克发表文章中“抗菌药”这一概念：并不一定“杀”菌（现在成为杀菌剂），因为直接杀死细菌的物质可能毒性太大而损伤人体，应该寻找毒性更低的“伤”菌药物，使细菌变弱而容易被人体免疫系统清除（现在成为抑菌剂）。于是，一个有钱，一个有才，双方一拍即合。
灵光闪现
通往成功的道路往往会经过很多岔路口，多马克的逆袭之路也不例外。如果站在上帝视角，他至少在三个重要的路口都选择了正确的方向。首先是选择研究抗菌药物。这个选择倒不是他自己做出的，要知道在拜耳公司找到他的时候，多马克已经想去研究癌症了，可“拿人钱财，替人干活”，所以研究抗菌药物是“金主”根据市场需求给他的任务。第二就是选择链球菌并成功建立动物模型。那个年代链球菌感染普遍且致命，一旦攻克将有广大的市场前景。可是研究链球菌有一个很大的问题：种类繁多，种属间致病性也存在差异，总不能把每种链球菌都试一遍吧？在这个问题上多马克果断作出选择：不管链球菌有多少种，我要最毒的那一种！他从死于链球菌感染的病人身上采集样本，培养分离后去感染小鼠，希望能找到次次感染及致死率都是100%的菌株——因为只有无差别的感染及致死才能称得上“最毒”（在此真诚向实验动物默哀并致敬）。经过几个月的努力，他找了将培养液稀释十万倍后仍能在两三天内使接种小鼠全部死亡的菌株——至此链球菌感染动物模型成功建立。至于最后一个路口，是金钱和技能，更是耐心和运气。
多马克团队的研究模式是由他选择一类物质，他团队中的化学家约瑟夫·卡莱尔以这类物质为核心不断修饰加减基团合成新的化合物，再交由多马克在动物模型上试验。这个模式也是隔壁埃尔利希高徒带领的寄生虫药物团队研发新药的模式。然而4年过去了，他们尝试了超过3000种化合物，无一例外都失败了（这短短一句话里的苦，做过科研的人一定都懂）。“一条道走到黑”是不行的，埃尔利希再次成为希望之光。埃尔利希当年发现红色的偶氮染料对锥虫有效，奈何在人体里效果有限。多马克想到，能抗寄生虫，能不能抗链球菌呢？于是开始以偶氮染料为核心开始不断尝试，可尝试了几个月还是屡战屡败。虽然多马克耐心十足，可卡莱尔不开心了，他们的收入是跟药品销售额挂钩的，隔壁寄生虫组不时有新药问世吃喝不愁，自己跟着多马克累死累活却只有基本工资。察觉到团队里的不和谐因素，赫连这个优秀的管理者再次出马，提议可以加上磺胺基团试试，原因是他早年还只是“优秀化学家”时，给染料连上磺胺基团能增加对羊毛的着色作用，那给偶氮染料链上磺胺能不能增加对细菌的亲和力呢？其实从现在的观点来看，无论是偶氮染料从锥虫到细菌的推理，还是磺胺基团从羊毛到细菌的演绎都没什么道理，但就是在1932年，偶氮染料和磺胺被命运般的连到了一起，由此诞生了第一个抗菌药——百浪多息(Prontosil)！
收藏于化学遗传基金会的一小瓶百浪多息，
微弱的红色却照亮了整个欧洲
风和浪息
多马克本意先与附近医院开始进行临床试验，可没想到新药试验来得比预期更早。1935年圣诞前夕，多马克6岁的小女儿不小心摔倒，针头刺入手掌引发链球菌感染。不久后开始发热，手臂肿胀，情况迅速恶化，除了截肢外没有其他挽救生命的办法。面对生命垂危的女儿，多马克心急如焚，绝望之下他试验性地给了自己女儿一剂百浪多息，2天后女儿状况奇迹般地好转，并且几乎没有任何副作用。同年3月多马克发表自己研究结果。虽饱受质疑，但百浪多息疗效很快被一家英国医院所证明——这种神奇的化学药物显著地降低链球菌感染相关产褥热的死亡。次年，百浪多息凭借感恩节前夕挽救罗斯福总统小儿子生命而在美国声名大噪，成功打入美国市场。
英国医生Cokebrook和Kenny发表在Lancet杂志的研究成果
风波又起
福兮祸之所倚——大红大紫的百浪多息怎能不引得他人眼红？此时如果说有谁能把德国从微生物的神坛拉下来，那就只有法国的巴斯德人了，准确地，是巴斯德研究所的药物化学部主管欧内斯特·富尔诺。
Ernest Fourneau, 1872-1949 (此画像为其子让-克洛德·富尔诺作)
此人算得上是个富二代，年轻时仰慕德国的先进科技前去求学。可仰慕归仰慕，作为一个法国人，他秉承着巴斯德“科学没有国界，科学家有祖国”的精神，一生致力于振兴法国的制药业——部分等于拆德国拜耳的台。1924年他就通过研究，阐明并公开了拜耳公司作为“秘方”的抗锥虫病药物日耳曼宁的成分，现在他盯上了百浪多息：一方面他想抓紧研究百浪多息的“盗版”，另一方面，他对于百浪多息的药效十分困惑——百浪多息在体外实验中无效，只在动物实验中有效。这个问题忙着赚钱的拜耳公司根本无暇顾及，倒是富尔诺咬紧不放。1935年他向赫连要了百浪多息的样品（虽然赫连知道富尔诺要样品一定没安好心，但要想让百浪多息进入法国，巴斯德研究所是绕不过去的，所以无奈也只能给他）。他们准备了40只小鼠，4个一组，1组空白对照，1组百浪多息，7组巴斯德所自己研制的类似物，最后还剩一组，小组成员想与其浪费不如试试磺胺——没想到这么一“节约”竟改写了历史，因为最后10组小鼠中只有百浪多息和和磺胺这两组活了下来，这表明起效的并不是德国人从埃尔利希开始就执念的染料，而是无色的磺胺！不仅如此，百浪多息在体外无效的问题也迎刃而解，因为只有在生物体内酶的作用下磺胺才会被释放出来。
至此，百浪多息的神秘面纱被揭开，磺胺走上历史舞台。历史就是这般玄妙，巴斯德和科赫，这两位微生物学之父的后人于百浪多息处相会，携手翻开抗菌药物的新篇章。
后记
虽然回过头看，多马克将磺胺连在偶氮染料上实在有些多余：明明直接试验磺胺就可以了嘛！然而磺胺这种早在百浪多息发现前20多年就已经发现的物质，专利早已过期，对于药厂而言完全无利可图，没有人会灵光一现直接去尝试磺胺的抗菌作用。“歪打正着”用于形容百浪多息的发现再合适不过。而磺胺的抗菌机制研究清楚后，大量廉价的磺胺药品快速生产并逐渐取代百浪多息。虽然只在历史中短暂存在，但百浪多息拯救的无数生命却不是可以一笔带过的，哪怕对多马克而言，用自己研发的药物挽救了小女儿的生命就是他作为一个父亲最大的成就
彩蛋时间
彩蛋1：多马克凭借百浪多息的发现荣获1939年诺贝尔生理学或医学奖。为报复此前诺贝尔文学奖颁给反纳粹作家卡尔·冯·奥西茨基，希特勒禁止德国人领取诺贝尔奖。尽管多马克选择拒领，仍在一周后被盖世太保逮捕并软禁。直到1947年，他才拿着补领的诺贝尔奖章和证书，发表迟到近10年的获奖演说。
彩蛋2：在软禁期间，多马克仍继续从事磺胺药物的研究，开发出磺胺噻唑和衍生出的抗结核药物肼类化合物。正是多马克对磺胺药物做出的大量工作，为10年后美国医生欣肖和麦克德莫特发现异烟肼极强的抗结核菌活性打下了基础。
彩蛋3：磺胺风靡美国期间，阿拉巴马州医生斯蒂文森曾报告一例磺胺治疗后严重药物不良事件。虽然最终证明是磺胺药物中溶剂二甘醇引起，但由此美国FDA嗅到机会，从之前式微的空壳部门一举掌握了药品监督的生杀大权。
参考文献
1. 京虎子. 寻找魔球——现代制药传奇[M].清华大学出版社, 2015.
2. Hager T. The Demon Under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor's Heroic Search for the World's First Miracle Drug[M]. Crown/Archetype, 2006.
撰写：周晛，李杨
审阅：阮巧玲，刘袁媛
专家审核：张文宏
华山感染
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