旅行归来的不明原因发热 | 华山感染人气病例

编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2017》

01

题记

      旅行归来者的发热是目前国际旅行医学讨论的一个热点话题，随着我国越来越融入全球经济，国际旅行者在我国也逐年增多，旅行归来者发热患者在临床中也越来越多见，但这些患者的疾病谱和常见的发热患者有很大不同，通过本病例的介绍和讨论，读者可以对此有基本的了解。

02

病史摘要

入院病史

       患者女性，17岁，学生，江苏苏州人，2016年8月22日收入我科。

主诉

       发热，皮疹伴血小板下降6天。

现病史

        2016年8月1日至2016年8月15日，患者独自一人前往印度西南部果阿、孟买两地旅游。旅游期间生活住宿条件均较差，曾被蚊虫叮咬，诉被咬处呈红点状，瘙痒，不痛，数天后自行消退。患者回家后觉乏力，畏寒。2016年8月16日下午体温开始升高，夜间最高体温 39.5℃，自服500mg阿司匹林，次日晨测体温38.1℃。2016年8月17日夜间体温再次升至39.5℃，自服300mg阿司匹林后，于2016年8月18日凌晨就诊于当地一所三级医院。入院查体见躯干部散在红丘疹，血尿常规、肝肾功能基本正常，血涂片找疟原虫阴性，胸部CT未见明显异常。入院后给予头孢地嗪、奥司他韦抗感染后患者高热不退。2016年8月20日晚来我院急诊，血常规示血小板进行性下降，由原先188×10^9/L下降至55×10^9/L，肝功能示ALT 54U/L，AST 92U/L，LDH 703U/L。急诊予头孢曲松经验性抗感染、还原性谷胱甘肽保肝后，患者仍有发热症状，现为进一步诊治收入我科。

既往体健，无手术外伤史。按时接种各种计划免疫疫苗。近2年有中国西部多处旅行史。

入院查体

        T:37.2℃，P:86次/分，R:20次/分，BP:116/68mmHg。躯干及双上肢见散在蚊虫叮咬后痕迹，双侧肩胛上腋窝后皮肤见散在红色皮疹。余未见阳性体征。

实验室检查

        外周血涂片示嗜中性粒细胞 15%，淋巴细胞 48%，异形淋巴细胞 28%，单核细胞9%；铁蛋白 >2000ng/mL；嗜伊红细胞 44×10^6/L；PCT 0.18ng/mL；尿常规示潜血2+，蛋白 1+，pH 7，白细胞脂酶 1+，病理性管型阴性；抗核抗体阳性+；肾功能正常；T-SPOT.TB：阴性；DIC：INR 0.95，PT：10.7，APTT 34.9秒↑，FIB 2.187g/L，D-二聚体 0.76↑，FDP：3.1μg/ml，TT：24.6秒↑；呼吸道病原体IgM抗体九联检测阴性。

辅助检查

超声波检查结论：肝胆胰脾肾未见明显异常。

      图 1 患者入院时大腿充血性皮疹

03

Q&A

       目前关于到发展中国家旅游相关疾病的经验大多来自GeoSentinel，即国际旅行医学学会（ISTM）和疾病预防控制中心（CDC）的全球监测网络。患病旅行者的哨点数据是从六大洲的40多个GeoSentinel站点收集的。一项2006年收集来自发达国家30个GeoSentinel站点的报告提供了关于17,353例（从1996年6月到2004年8月）从发展中国家旅行归国的患病旅行者的临床监测信息。约2/3归国旅行者的主要表现为五大综合征：无局部表现的全身性发热性疾病、急性腹泻、皮肤疾病、慢性腹泻及非腹泻性胃肠功能紊乱。后来的一项来自GeoSentinel的报告专门评估了发热，发现发热是1997-2006年间约25,000例患病归国旅行者中的就诊的一个主要原因（28%）。该报告得出了以下发现：发热患者中最常见的具体诊断是疟疾和登革热（分别占病例的21%和6%）；22%的患者存在不明原因的发热性疾病。15%的患者出现了发热性腹泻性疾病；14%的患者出现了发热及呼吸系统感染。超过17%的患者存在一种可通过接种疫苗（如伤寒沙门氏菌感染、甲型肝炎、流行性感冒）或化学药物预防（恶性疟疾）来预防的疾病。

       旅行者归来后出现发热，可以伴有或不伴有其他症状。这种发热既可能是轻微的自限性病程的一个表现，也可能是一个进展性、危及生命的疾病的先驱症状。根据最初的表现可能很难鉴别是轻微的还是严重的感染。临床医生对患者旅行中可能已经遇到的感染的类型不熟悉，这经常会阻碍对这些患者的评估。对这些患者进行系统性评估很关键，对此类患者的评估应集中于3个基本问题：

关键问题1： 患者曾居住过或旅行过的地方以及可能暴露的时间，有可能是什么感染？

       1. 临床病史应包括确定旅行的地理性区域、旅行日期、停留时间、住宿类型、活动内容和暴露情况，以及关于宿主的信息（包括为旅行所做的准备以及任何对感染的易感性）（表 1）。临床病史还应包括仔细记录发病时间和各种症状及体征。还应确定在过去12个月期间，患者是否曾到过疟疾流行区。

      表 1 旅行归来发热患者旅途暴露史线索总结

       2.  交通工具的类型、中转和中途站点也具有相关性，因为感染可发生在旅途中。大范围感染的传播已被证明可追踪到飞机、游艇、公共汽车和火车。这些疾病包括流行性感冒、结核病、军团病、霍乱、诺如病毒感染、麻疹、严重急性呼吸综合征、志贺菌病、风疹和沙门氏菌病。

       3 . 了解与临床病史和暴露有关的时间表，对于修正和限定鉴别诊断非常重要。了解潜在暴露发生的时间可以确定疾病的潜伏期。大多数在热带或发展中国家发生的严重的、快速进展的感染（如恶性疟疾和出血热），通常在归国后1～2个月内出现明显临床表现。例如，一项来自比利时的大型研究表明，78%的有发热的归国旅行者在旅行期间或在归国后1个月内出现发热。如果从热带地区旅行回来后超过1个月才出现发热，可排除许多感染性疾病。表中列出了根据暴露与出现发热表现的时间间隔，出现旅行后发热的一些病因（表 2）。

表 2 潜伏期短于10天的可能感染性疾病列表

        5.  停留时间也具有相关性。可通过吸入、节肢动物的单次叮咬、摄入被污染的食物或水进行传播的感染，甚至在一个区域进行短暂停留都可能会引起感染，但停留的时间越长，感染的概率越大。例如，在到西非的英国旅行者中，与停留1周的旅行者相比，停留6～12个月的旅行者发生疟疾的相对危险度是前者的80倍以上。最初的病史应关注前一年的情况。如果旅行发生在一年多以前，特别是如果旅行的持续时间较短，那么某种病原体引起急性发热性疾病显然不常见。对于诊断困难的一些疾病，将需要了解更远期的病史，还需考虑那些可长期存在，并在较长潜伏期或无症状期后出现症状的病原体感染（如结核病或内脏利什曼病）。某些感染，包括许多丝虫感染（如淋巴丝虫病、盘尾丝虫病和罗阿丝虫病），主要发生于出生且成长于地方病流行区的人或那些在热带地区长时间居住的人，但感染有时可发生于停留时间小于30日后的旅行者。临床表现通常不包括发热。

        6.  出现症状所需的时间。了解患者在热带地区旅行期间获得感染后何时最可能出现症状是有帮助的。大量来自GeoSentinel的经验表明，其发现从感染到出现症状的间隔时间因诊断的不同而差异巨大：66%的登革热患者在归国后1周内出现症状；65%的恶性疟疾患者在归国后2周内出现症状；只有27%的间日疟患者在归国后2周内出现症状，而54%的患者在归国后超过6周才出现症状；34%的肝炎患者（主要是甲型肝炎或非特异性肝炎）在归国后超过6周才出现症状。

关键问题2 ：考虑到患者的临床表现、旅行前预防措施及可能的暴露，更可能是这些感染中的哪一种

       印度70%的人口依旧居住在乡村，60%人口以农业为生。印度的地形各异，从热带海滩到山脚，沙漠和喜马拉雅山脉。其北方是温带气候，南方则是常年的热带气候。患者旅行到达的果阿位于印度南部，需要考虑的常见传染病包括甲型肝炎，伤寒，日本脑炎，狂犬病，疟疾，登革热，基孔肯雅热，戊型肝炎，动物咬伤，旅行者腹泻等。

       对于该患者的临床诊疗思路大致如下：患者为青年女性，既往身体健康，有近期旅行史，旅行目的地为印度的热带地区，旅行季节为夏季，单身旅行，旅行条件较差，有被蚊虫等节肢动物叮咬的情况，未服用疟疾的化学预防用药。发病为急性起病，旅行归来次日即出现发热，皮疹，并且伴有血小板的进行性下降。基于上述情况，应该考虑以下疾病：

       1.  疟疾    印度，海拔2000米以下地区都是疟疾的流行区，恶性疟和间日疟都有流行，患者未服用化学预防用药，有被蚊虫叮咬，在该地区旅行，临床表现为发热和血小板减少，虽然恶性疟感染的机率印度远低于撒哈拉以南的非洲地区，仍应该首先考虑恶性疟的感染可能。因此反复血涂片找疟原虫是必须的检查。需要特别指出的是对于任何曾在疟疾流行区停留一段时间及有发热病史的患者，都应检查是否有疟疾，即使在评估时患者并无发热。疟疾导致的发热可呈间歇性，大于等于40%的患者在初始评估时可能并不发热。急性恶性疟患者的体格检查可能完全正常。

       2.  登革热   如上文所述，南亚和东南亚地区旅行归来发热的病因中，登革热占据了绝大部分，结合患者的旅行史和临床表现，特别是特征性的充血性皮疹，登革热也是高度怀疑的传染性疾病，因此可以检测登革热抗体，但是由于登革热缺乏针对性的抗感染治疗药物，诊断的迫切性不如疟疾。虽然目前可用的抗病毒药物对登革热无效，但有时需进行支持性治疗，在复杂性登革热（例如，登革出血热和登革休克综合征）患者中，支持性治疗可能可挽救患者的生命。

        3.  伤寒及其他沙门菌感染   该类疾病流行于整个南亚地区，是世界范围内肠源性发热风险最高的地区。虽然在印度出现越来越多的副伤寒病例，但伤寒沙门菌属依然是最主要的流行菌属。因此从该地区回来的发热患者，沙门菌感染一定不能草率排除。

        4.  恙虫病  患者去南亚旅行，发热伴有血小板减少，恙虫病的可能性也不能排除，如果体检发现特征性的焦痂有助于诊断。

        5.  基孔肯雅热   基孔肯雅病毒是一种通过被感染的伊蚊叮咬，而传播给人类的甲病毒属的病毒。感染以伴显著多关节痛的发热性疾病为特征，多关节痛可能严重且持久；约1/2的患者可出现皮疹。由于其临床表现与登革热相似，需要血清学检查帮助鉴别，但重症相对较少，流行程度也低于登革热，因此临床诊断可以放在稍后考虑。

        6.  急性HIV感染  患者为青年女性，虽否认先前有任何性接触史和静脉药瘾史，但并不能完全排除隐瞒病史的可能，如果在排除上述感染的可能后，依旧要考虑急性HIV感染的可能。

        7.  许多非感染性疾病  也可引起发热，如果最初的评估不能明确诊断，应考虑此类疾病。例如，一项研究显示，在热带旅行后发热的患者中，2.2%的发热为非感染性病因。其中某些疾病可能与旅行直接相关（例如，血栓性静脉炎和肺栓子），或由于使用预防或经验性治疗药物导致的药物热。

关键问题3：这些感染中的哪一种是可以治疗的或有传染性的或两者均是？

      基于上述的分析，我们采取了如下临床诊疗措施：患者入院后予完善相关检查，考虑到患者感染疟疾、沙门菌感染以及恙虫病的可能，在没有获得进一步的病原体确认前给于头孢曲松+多西环素抗感染治疗，还原性谷胱甘肽保肝，西替利嗪抗过敏后，一般情况好转，体温平。入院5天后，监测血小板水平已经恢复正常。外周血涂片示异形淋巴细胞：28%。考虑病毒感染可能。考虑患者已过感染急性期，给予出院，继续口服多西环素10天，3天后复查血常规，各项指标均正常。2周后，疾控报告患者登革热抗体IgM为阳性。

最终诊断：登革热

      虽然最后的血清学诊断和临床的转归都指向是登革热，如果单从最终诊断来看，之前的抗感染方案看似是不必要的。但在急性期，却很难确认患者是哪一种感染。这些感染中最危及生命和可能性最大的感染包括恶性疟、登革热和沙门菌感染。由于登革热缺乏特异性的抗感染治疗方案，而疟疾和沙门菌是有药可治的。基于风险的判定，我们将患者收治入院，并给予患者多西环素联合头孢曲松的治疗。并在患者症状缓解后，逐步停用抗感染治疗方案。

04

背景知识

       登革热（dengue fever）是由登革病毒（Dengue virus，DENV）经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病。临床主要表现为高热、头痛、肌肉、骨关节剧烈酸痛、皮疹、淋巴结肿大、白细胞及血小板减少等，严重者出现休克、出血或多脏器功能损伤，病死率高，是东南亚地区儿童住院和死亡的主要原因之一。登革热为自限性疾病，预后良好，非重症患者病死率低于1%。 登革热绝大多数的病例出现在人口聚集的大都市。登革热患者的白细胞总数自病程第2日起即有明显减少，第4～5日降至最低，可低至2×10^9/L，退热后1周血象恢复正常。中性粒细胞也可减少，并有明显核左移现象，可见少量异常淋巴细胞，血小板减少。重症登革热患者的白细胞总数正常或增多，一般在10×10^9/L以上，高者可达（20～40）×10^9/L。血小板减少，50%轻型病例和90%的休克病例血小板＜100×10^9/L，最低可在10×10^9/L以下。尿检可有少量蛋白、红细胞、白细胞或管型。

        根据流行病学、临床表现及实验室检查等进行综合分析，凡在流行区或到过流行区，在流行季节有突然起病，发热，剧烈肌肉，骨关节痛，颜面潮红，相对缓脉，浅表淋巴结肿大，热后2日出现皮疹、白细胞和血小板减少等症状者，应考虑为登革热。以往未患过本组病毒疾病，血清学试验抗体效价较高，或恢复期抗体效价有4倍以上升高者，均有助于诊断。

        目前尚无特效的抗病毒治疗药物，主要采取支持及对症治疗措施。治疗原则是早发现、早诊断、早治疗、早防蚊隔离。重症病例的早期识别和及时救治是降低病死率的关键。 

        由于在许多患者中登革热的临床表现轻微且无特异性，因此该病的实际发病人数要高于诊断报告的人数。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）估计，全球每年可能有5000万例登革热感染病例。据报道，仅2007年，在美洲就有超过890,000登革热病例。

05

参考文献

[1]  Doherty JF, Grant AD, Bryceson AD. Fever as the presenting complaint of travellers returning from the tropics. QJM .1995;88(4):277-281.

[2]  Humar A, Keystone J. Evaluating fever in travellers returning from tropical countries. BMJ 1996;312 (7036):953-956.

[3]  Schwartz MD. Fever in the returning traveler, part one: A methodological approach to initial evaluation. Wilderness Environ Med 2003;14(1):24-32.

[4]  Schwartz MD. Fever in the returning traveler, part II: A methodological approach to initial management. Wilderness Environ Med 2003;14(2):120-130 concl.

[5]  Freedman DO, Weld LH, Kozarsky PE, et al. Spectrum of disease and relation to place of exposure among ill returned travelers. N Engl J Med 2006;354(2):119-130.

[6]  Wilson ME, Freedman DO. Etiology of travel-related fever. Curr Opin Infect Dis. 2007;20(5):449-53 .

[7]  Bain BJ, Stubbs MJ. Dengue fever in returning travellers. Am J Hematol. 2015;90(3):263.

[8]  Thwaites GE, Day NP. Approach to Fever in the Returning Traveler. N Engl J Med 2017;376(18):548-560.

      华山旅行医学团队，拥有国内最先进的病原体快速检测平台和危重感染病诊治平台，对于治疗疟疾、登革热、腹泻等旅行相关的感染性疾病有着丰富经验。

      旅行归来如果出现发热、腹泻、皮疹等种种不适都可以来“旅行与发热”门诊就诊咨询。

      旅行前的健康咨询包括：旅行前疫苗接种咨询(如黄热病疫苗、流行性脑膜炎疫苗等);旅行目的地疾病流行情况咨询;旅途中必要的疾病防护知识(如何避免虫媒叮咬，避免晕机、晕车、晕船;如何预防和应对高原反应;如何预防晒伤、中暑和冻伤等);对特殊人群给出旅行建议和咨询(如孕妇、老年人;糖尿病、风湿病、慢性肝病、慢性肾病、免疫缺陷的患者;近期接受过手术、正在康复的病人等)。

“旅行与发热”专病门诊时间：每周六上午

“旅行与发热”专病门诊地点：华山医院(乌鲁木齐中路12号)门诊大楼5楼18号诊室（可通过APP网上预约）

“旅行健康咨询”国际医疗中心门诊时间：每周二下午

“旅行健康咨询”国际医疗中心门诊地点：华山医院(乌鲁木齐中路12号)门诊大楼8楼（需要预约）

 预约电话：[phone]

张文宏教授带领下的华山感染旅行医学团队

（左起依次为张冰琰医师，张文宏教授，王新宇副教授，阮巧玲医师）

编辑：周泠宏 王睿莹 

审阅：王新宇

华山感染

欢迎关注我们成长