【华山感染•病例】分枝杆菌家族：失之毫厘，谬以千里
编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维2014》
病史简介
患者，男，16岁，学生。因“腹泻消瘦1年余，四肢皮疹伴发热近半年”于2012年10月入院。
2011年6月，患者无明显诱因下出现黄稀便，3~4次/d，伴消瘦、纳差，期间曾有发热，具体不详，于当地医院治疗后体温正常，但仍有腹泻。此后因消瘦加重（2011.6-2011.11，体重下降15kg），多次住院治疗（具体不详）。住院期间高热1次，血常规示白细胞17×10^9/L，行骨穿，未明确白血病诊断，经治疗后腹泻症状未控制。出院后患者胃纳渐佳，体重增长8kg。
2012年5月，患者四肢逐渐出现散在丘疹样结节，伴疼痛，首发部位不详，以双下肢为重，外院皮肤科病理示炎性肉芽肿，予外用药物治疗（盐酸阿莫啰芬乳膏等）治疗效果不佳。后患者出现间歇性夜间发热，Tmax 39℃，伴游走性关节疼痛（腕、肘、膝、指关节），未予特殊处理，次日早晨体温可恢复正常。
2012年8月，患者热峰转至傍晚4-5时，半小时内体温可自行恢复正常，发热与皮疹无明显相关。3个月内患者消瘦5kg。外院就诊，予头孢哌酮他唑巴坦抗感染，并行肠镜检查，病理提示为分枝杆菌感染，故予抗痨治疗11天，发热腹泻无缓解。此后外院皮肤科组织液（左小腿、左膝）检查示麻风杆菌4+，组织活检示分枝杆菌、奴卡菌感染可能大，为进一步诊治收入我院。
左手报告麻风杆菌，右手结果分枝杆菌，到底什么关系？
TIPS
分枝杆菌与麻风杆菌的关系:
分枝杆菌属包括MTB复合群、麻风分枝杆菌和非结核分枝杆菌( nontuberculous mycobacteria，NTM)。麻风分枝杆菌的形态、染色与结核分枝杆菌相似。细长、略带弯曲，常呈束状排列。革兰和抗酸染色均为阳性。它是典型的胞内菌，患者渗出物涂片中可见大量麻风分枝杆菌存在于细胞内。这种细胞的胞浆呈泡沫状，称麻风细胞。这与结核分枝杆菌区别有重要意义。
入院体格检查：
HR：108次/min，营养差，发育欠佳，四肢皮肤可见散在丘疹样结节，伴有结痂、破溃（图1），左胫前有活检伤口，约3~4cm，略红，无渗出、流脓。余未发现阳性体征。
图1 四肢皮肤表现（散在丘疹样结节，伴有结痂、破溃）
入院辅助检查：
血常规：白细胞14.79×10^9/L，红细胞4×10^12/L，血红蛋白106g/L，中性细胞52%，淋巴细胞42%，血小板648×10^9/L。
电解质：K 2.9mmol/L
尿常规/粪常规及隐血/肝肾功能/甲状腺功能/TBNK/肿瘤标志物/自身抗体：未见明显异常。
心电图/心超/腹部超声/头颅MR：未见明显异常。
骨穿: 增生性骨髓象、粒系比例稍减少且左移，部分伴退行性病变。NAP积分增高。红系较增生，铁染色示内外铁均不低。片上成堆及大簇的血小板多见，还可见少量异形淋巴细胞，偶见噬血细胞。
骨髓活检:骨髓活检示7~8个髓腔，造血细胞约占20%，巨核细胞可见，各系造血细胞形态未见明显异常，骨髓再生功能低下，髓系减少为主。
肠镜：如图2所示。
图2 肠镜表现（所见盲肠、回盲瓣、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠黏膜均可见多发半球状息肉样增生，直径约4mm×5mm大小，表面光滑，色如周围黏膜）
入院后考虑非结核分枝杆菌可能大，即予克拉霉素、利福平以及乙胺丁醇治疗，仍有持续性发热，伴畏寒、寒战。加用甲强龙后体温高峰较前下降，但持续性低热，使用消炎痛栓对症处理。因反复游走性关节疼痛，我科予以行骨关节片、PET/CT检查。
膝关节、肘关节、踝关节X片：双侧肘关节、双侧膝关节诸骨骨质疏松；双肘关节、膝关节及双侧胫骨下段多发囊状低密度灶，考虑感染性病变可能，请结合其他检查。
PET/CT：四肢皮肤多发结节影及骨骼多发低密度影FDG代谢异常增高，双侧锁骨区、纵隔内及腹膜后淋巴结影FDG代谢异常增高（图3）。
图3 PET-CT表现（下肢皮肤多发结节影及骨骼多发低密度影FDG代谢异常增高）
入院2周后，外院皮疹培养鉴定和我科皮肤脓液PCR测序比对均提示为鸟分枝杆菌。药敏结果示：对异烟肼、克拉霉素、莫西沙星、利福喷丁、利福平敏感。故播散性鸟分枝杆菌病诊断明确，与患者家属沟通后，考虑到患者未成年，暂不使用莫西沙星，更改方案为异烟肼、克拉霉素、利福喷丁。患者皮肤脓肿样表现明显好转（图4），体温控制尚可后出院。
图4 皮肤脓肿样表现明显好转
非结核分枝杆菌，你了解多少？
TIPS
非结核分枝杆菌的分类:
非结核分枝杆菌( nontuberculous mycobacteria，NTM)是分枝杆菌属内除MTB复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。迄今为止，共发现154种NTM和13个亚种，大部分为腐物寄生菌，仅少部分对人体致病。
Runyon分类法根据该类NTM菌群在试管内的生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系等，将其分为4组。其中鸟分枝杆菌为III组，不产色菌，即无论光照与否，菌落均不产生色素，也可呈灰白色或淡黄色。
但此后患者又反复因低热或腹泻入院，改方案为克拉霉素、异烟肼、乙胺丁醇、利福布汀四联治疗；甲泼尼龙减量为4mg qd po。2013年1月复查肠镜示：全结肠直肠多发息肉样增生，较10月肠镜结果有明显好转。但是，直肠组织送检组织培养示找到抗酸杆菌4+，故继续该方案治疗，加用米雅、美沙拉嗪等药物对症支持。2013年6月下旬，因患者使用异烟肼、克拉霉素、利福布汀、乙胺丁醇等联合治疗方案抗分枝杆菌治疗后仍时有腹泻，结合既往药敏结果，对喹诺酮类敏感，且喹诺酮类及利奈唑胺组织浓度高，经家属知情同意，加用莫西沙星、利奈唑胺治疗，患者腹泻较前好转，大便成形，至此，体重增加10余斤。故2013年8月转为利福布汀、异烟肼、克拉霉素、乙胺丁醇继续治疗，定期随访。2014年8月我院复查肠镜全结直肠粘膜未见异常，考虑抗分枝杆菌治疗（截至此时疗程两年）效果好，但患者查免疫球蛋白IgG、IgA水平较低，考虑存在免疫缺陷可能，故嘱继续抗分枝杆菌治疗，当地随访，2015年2月抗分枝杆菌治疗总疗程两年半予以停药。目前，患者体重较治疗前增加50余斤，身高增长10余公分，学习及生活均恢复正常。
鸟分枝杆菌感染诊断妥妥滴，趁热打铁，来个小结！
TIPS
鸟分枝杆菌病:
鸟分枝杆菌病是由鸟-胞内分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex 或Mycobacterium avium-intracellulare complex, MAC) 感染引起的人兽共患性传染病。MAC包括数个密切相关的菌种，即鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌，它们的形态学特征非常相似，引起的疾病症状，放射学的特点以及治疗结果等均难以区分，因此国际分枝杆菌分类学工作组将它们归为一类，称MAC。MAC 感染后可侵害多种组织器官包括肺、骨髓和淋巴结等。临床病症主要包括单一的结节、结节状的支气管扩张、结节样的浸润和在免疫力低下患者中的播散性浸润四种类型，常继发于HIV感染或其他免疫功能受损患者。
（一）传播途径：这种条件致病菌进入机体最主要的途径是通过支气管或肠黏膜。当前认为MAC 感染AIDS 病人的主要途径是消化道传播, 呼吸道途径则次之。
（二）临床症状：①肺病：由鸟分枝杆菌导致的第一例人类疾病报道于1943 年。来自明尼苏达州一个中年铁矿工人，具有典型的肺病症状。②亚急性淋巴腺炎：MAC 的淋巴腺炎经常表现为一个无痛的、单独的过程，包括在一个散播性区域的一个或多个结节，大约6% 能自发形成窦道。③播散性感染：最常见的症状是不明原因的发热。播散部位包括任何组织器官, 但最常见的是肺和气管, 单核吞噬细胞系包括肝、脾、腹腔后淋巴结，胃肠道、骨骼系统和皮肤, 而脑、脑脊液和眼眶偶发。
（三）治疗：用于治疗MAC 感染的药物包括注射阿米卡星，口服氯法齐明、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、环丙沙星、利福布汀、克拉霉素和阿齐霉素等。
参考文献
1.非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[J]. 中华呼吸和结核杂志, 2012，35（8）:572-580.
2.Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA,et a1. AnofficialATS/IDSA statement:diagnosis,treatment,and prevention of nontubereulousmycobacterial diseases[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:367-416.
3.Deshpande D, Srivastava S, Meek C,et a1. Ethambutol optimal clinicaldose and susceptibity break point identification by use of a nove pharmacokinetic—pharmacodynamicmodel of disseminated intracellular Mycobacterium avium[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2010,54:1728-1733.
友情提醒：想了解更多NTM？还记得Micro Rounds的海分枝杆菌精彩专题吗？不妨一起再温习一下吧。
编辑： vivid_vitakid, Susie Wang
审稿：虞胜镭
专家审阅：胡越凯
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