尹哥被吐槽不懂“定位”？

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最近在2023中国品牌节年度人物峰会上，顾均辉老师吐槽尹哥不懂定位，刚讲完截至去年10月底华大发了555篇CNNS，又号召大家购买999元的益生菌送899元的肠癌基因检测。

这段话也引起了大家的热议，尹哥当然知道这是顾老师为了引话题在开玩笑，并不在意，但也想借这个机会和大家聊聊我们对“定位”的理解。

很多人可能会把高科技的定位理解成做“高端”，把一个东西说得特别的“高大上”，把一款产品做得“遥不可及”，但华大有自己的答案。

我们做的是前沿的生命科学，但我们的使命是“基因科技造福人类”。实际上，人类从科学发现，到技术发明，再到产业发展，每一步走得都很不容易，这个过程中既要有阳春白雪，也需要接得了地气，毕竟每一个研究、每一个产品，出发点和落脚点都是为了让人类的生活更美好。如果能把这些顶尖科技的价格做到普惠、做到人人可及，这可能才是科技进步之于人类的最终意义。

尹哥在这次峰会上，提到了前沿的基因检测技术，它如何发现肿瘤、与以往的技术有啥不同，感兴趣的小伙伴可以接着往下看：

原文标题：除了肿瘤标志物，我还能用什么来做癌症早筛？

作者：欧阳颖瑶

“医生，我想查个肿瘤标志物。”

在肿瘤科的门诊常常能看到这样一个奇怪的现象：除了规律复查的癌症患者以外，每次总有那么几个“患者”，一进门就要查肿瘤标志物（简称“肿标”）。他们的共同特征：相对年轻、没啥典型症状、不在乎钱，但异常焦虑。

△ 来源：澎湃新闻《这届年轻人，怕死第一名》

讲这件事情不是要嘲笑年轻人怕死，毕竟我自己也是个一年做了两次肺CT和全套胃肠镜的怕死年轻人。撇开过度检查之嫌不谈，我其实很欣慰，肿瘤标志物凭借一己之力将癌症早筛的概念带进了大众视野中，只不过用肿标来做筛查，说实话，有用但不多（咱就是说只是单纯针对癌症早筛这件事，至于病灶溯源、疗效评价还有复发监测那是另外一回事儿）。这玩意儿高了不一定是癌，低了也不一定不是癌。

怕死的年轻人这会儿已经要两眼一黑了，这些年岂不是做了个寂寞？

言归正传，那除了肿标，我们还能用什么来做癌症早筛？

这事儿还得从癌症筛查的手段说起。如果从成熟度上来区分，我们姑且可以把早筛技术分为两类，一类是传统的早筛技术，像是影像学检查、内镜检查，还有肿瘤标志物，它们的优势在于发展时间较长、技术稳定且认知到位，有点类似于“old money”，所以在医疗圈子里无论是应用还是认可度，都已经有了一定的受众基础；但缺点也很明显：相对保守、不够灵活、对早期筛查效果有限，所以一旦面向我国复杂且基数庞大的筛查场景，就会出现依从性差、执行困难、筛查效率不高等一系列问题。

就像我国没法像日本、韩国一样，将胃镜直接用于全国性的胃癌筛查（咱们国家人多、镜少、配合难）。即使是因为新冠而为人熟知的肺部CT，在热度褪去之后，大家似乎也只记住了“白肺”，鲜有人会想起它还是肺癌的首选筛查手段，很多地方的体检甚至还在做胸片。你问我有啥区别？那就好比胸片拍出来是一块压缩饼干，而CT是拍千层饼。另外，更没有哪本指南会推荐普查肿瘤标志物以期发现早期肿瘤，因为它假阳、假阴都高，还很容易增加不必要的心理负担。

我们太需要一些无创、安全、准确且低费用的新筛查技术了。

这就要提到另外一类，以DNA测序、外泌体、microRNA等新型标记物检测等为代表的新型筛查技术，它们像是“new money”，发展势头猛、创新性和灵活性强，各家产品争奇斗艳、新技术层出不穷，但临床/社会认可度不稳定，行业标准也不够成熟（毕竟早筛产品也算是琳琅满目了，可真正落地广泛应用的又有几个？）。

虽说新型筛查技术百花缭乱迷人眼，但无论哪种技术手段，它的底层逻辑都是不变的。那就是癌症的发生和存在是生物学现象，一定会有细胞层面到分子层面的变化和特征，这些“异常”能够被各种相应的技术直接或间接的记录，进而分析解读出来，这就是通过各种组学去窥探癌症存在的证据。而证据链的构成，可以是单一组学的“独角戏”，也可以是多组学的“组合拳”。

先解释一下组学是啥？

组学（Omics），是指把与研究对象相关的所有因素综合在一起作为一个“系统”来研究。

研究对象可以是核酸（DNA）、脱氧核糖核酸（RNA）、蛋白质，还有化学分子。根据所分析对象的不同，这些组学分别称为基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，除此以外还有微生物组学、影像组学、时空组学等新的领域。

△ 来源：蛋壳研究院

那各种组学是怎么用于癌症早筛的呢？

开个脑洞，假设癌症早筛是在“天池”里找“水怪”，大家想想有什么办法能证明水怪的存在？

“捞到了水怪的身份证、银行卡、潜水证等等有实名认证的证件（当然也可能是办的假证）。”——这是基因组学。

“拍到了水怪的儿子在岸边玩（儿子也不一定是亲生的）。”——这是转录组学。

“捡到了水怪的脱发、掉毛（也可能是别的水怪掉的）。”——这是蛋白组学。

“对天池水进行气息探测找到了与水怪相关的气味或化学信号（但不除外是人类的营销噱头）”——这是代谢组学。

以上比喻并不严谨，但括号里的内容确实提示了一些问题：那就是如果仅用单一组学反推全局，往往会遗漏重要信息，另外背景噪声过大也导致了证据链的可靠性降低。

我不是要抨击单一组学不行，因为技术本身是没有优劣之分的，人为赋予的使用场景决定了技术改变世界的方向和可能性。单组学的优势在于数据量和处理复杂性相对较低、成本投入相对更少（效益另说）。毕竟我们现在讨论的是筛查癌症而不是要攻克癌症，除了检测准确性以外，渠道如何可及、成本是否可控也是需要重点考虑的因素。

就拿基因组学当中的甲基化来说，优点很突出：

• 相比于基因突变，甲基化异常信号更丰富且往往更早出现

• 可以很好地组织溯源并识别组织分化状态

• 相比于全基因组甲基化测序，靶向甲基化测序在最低检测限和成本上都更优秀

这让甲基化成为目前癌症早筛应用的主流，国内外都已形成多家公司甲基化产品遍地开花的场面（不管性能咋样，至少先让市场有产品可用了）。

更何况，技无大小，贵在能精。如果能够打磨到极致，单组学也是很能打的！

在单癌种上，有ExactSciences的结直肠癌粪便DNA检测试剂兜兜转转历经三次转型，从突变+微卫星不稳定性检测（PreGen/PreGen-Plus），到后来的便隐血+突变+甲基化检测（Cologuard），最终又回归到单纯的甲基化检测（Cologuard2.0/Next-genCologuard）。（BLUE-C前瞻性研究证实Cologuard2.0的敏感性和特异性均较Cologuard有所提升，不愧是少即是多的优秀代表！）

在泛癌种上，也有Grail通过CCGA-1研究证明了甲基化是癌症早筛首选的技术路线并继续在这条路上死磕到底（这让我们极有可能在2024年就能看到多癌早筛第一证的诞生）。

也就是说，对于某些癌种或某些应用场景，如果单组学就已经足以解决99%的问题了，咱也没必要非得跟风再去多加几个靶点。

但不得不承认，癌症的发生发展是个多维的过程。在更多的情况下，如果只对单一组学的数据进行分析，会给靶点的筛选带来极大的局限性，后续数据分析的层次和丰度也不够系统全面，技术瓶颈确实存在。

一切问题，归根结底都是数学问题。一个不行，那就做加法甚至乘法试试呗，这就是前面所说的多组学。在单一靶标不足以提供有效证据链的时候，多组学整合分析将成为主流发展趋势。

但多组学绝对不是简单粗暴、无机性的技术“叠叠乐”，更不是商业公司用来圈钱的“万金油”。多组学的核心在于“相互关联”“有机结合”“整体验证”。重点不在“多”，而在“组学”，如何合理地利用多维度的组学数据，各以所长，相轻所短，从而形成完整的癌症证据链，达到“见微知著”的作用才是关键。

只不过，从各家公司的多组学布局来看，当前的早筛多组学技术主要还是基于ctDNA，核心目的是增加检测维度。例如有的肝癌产品同时检测ctDNA碱基突变、ctDNA甲基化以及蛋白标志物，同类产品同时检测ctDNA甲基化、拷贝数异常以及片段化分析。

从综合多种检测技术，通过不同层次的优势互补，进而提高整体检测灵敏度特异性上来说，这么干确实没毛病。但是，癌症防控的全生命周期数据可不是只有DNA、RNA、蛋白质和代谢产物（前面也说到了，我们还有微生物组学、时空组学、影像组学等等领域），多组学不应该只在分子生物领域自说自话，它真正要实现的，是多门学科技术在“全人群、全生命周期、全方位”的疾病防控上的和谐统一。

就像华大基因启动的“13311i”工程，其中“1组”代表一个人的全基因组，“3管”代表对传统血、尿、便样本进行的低成本、超高通量的多组学检测，“3图”代表低成本、高分辨、多模态的影像学检测（包括但不限于CT、B超、核磁），“1镜”代表1套基于内镜或显微镜的临床闭环检测，“1数”代表通过可穿戴设备实时持续获取的生理状态指标，“i”-index代表衡量疾病风险的疾病指数（Disease Index）和生命健康指数（Life Index）。通过合规化、标准化、自动化、信息化、智能化、规模化的多组学技术平台，系统全面地评估、监测健康状态，及时发现疾病早期风险并进行干预，实现主动防控疾病到主动建康的场景提升。特别一提的是，这个体系从一开始就是定位于追求普惠、致力造福更广大群众的。

可能有人觉得这种技术体系太过理想，但这确实就是华大现在正在做的事情。通过关联融合多个组学平台，实现从微观上中心法则的分子与功能，到宏观上病理与影像的贯穿，形成多组学健康状况评估模型，真正达到对疾病的“早筛、早诊、早治”精准防控、有效干预的目的。这个目标并不遥远，毕竟，预测未来最好的方法就是去创造未来。

最后，尹哥还是要再推荐一下为粉丝朋友推出的“肠久安心大礼包”，即日起，购买999元的华大营养益生菌套装，即赠送价值899元的华常康®粪便DNA甲基化检测1份，数量有限，有需要的小伙伴千万不要错过~

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