案例丨干细胞在治疗慢性肾病（CKD）方面的研究
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夏末未觉秋意凉
不见南山落叶黄
莫道前路无知己
天涯何处不相逢
最近一个朋友体检时发现身体有恙，进一步医院检查确诊为肾小球血尿。该病将来的发展趋势是尿毒症，不可轻视。医生给的建议是多休息，勿劳累，不要吃高蛋白的食物，不要吃辛辣刺激的食物，尽量在家里吃饭，以清淡食物为主。朋友才刚过而立之年，以后几十年的漫长人生如果就这么度过，多么遗憾！
肾小球血尿：见于急性或慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、红斑狼疮性肾炎、肾病综合症及多囊肾的囊肿破裂。肾源性血尿时，多伴尿蛋白增多明显，而红细胞增多不明显，还常伴有管型，如颗粒管型、红细胞管型、肾小管上皮细胞管型等。
发病机理：肾小球血尿 的发病机理目前医学界认为与免疫有关，即抗原抗体复合物沉积于肾小球基底膜和系膜区，破坏肾小球基底膜的滤过屏障，同时引起系膜细胞和系膜基质增生，引起肾性血尿。
治疗方式：主要以中医治疗为主，去除病因调整免疫，其次修复受损的肾脏组织，减少血尿的出现，保护肾功能，防止引起肾功能下降。
言归正传，今天主要探讨的是干细胞治疗与慢性肾病(Chronic kidney disease，CKD）的最新进展。
慢性肾病( CKD）在全球成年人中的发病率为10-15%。由于慢性损伤的存在，肾脏的再生能力有限，目前缺乏有效的治疗手段阻止向终末期肾病（End-stage renal disease，ESRF） 发展。而且由于肥胖和糖尿病的推动该疾病越来越流行，对于达到终末期肾病（ESRF） 患者的治疗方案半个世纪以来一直没有变化。终末期肾病（ESRF） 患者只能采用肾脏替代疗法（血液透析或腹膜透析）或器官移植。鉴于当前只有四分之一的患者可接受器官移植，以及透析伴随着高发病率和死亡率，新的治疗方案迫在眉睫。
再生医学为寻找改变CKD轨迹的手段提供了新的希望。再生医学中有两种细胞应用最广泛：内皮祖细胞（Endothelial progenitor cells，EPCs） 和间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）。
图1 Endothelial progenitorcell and mesenchymal stem cell reparative functions in chronic kidney disease(CKD). Both cell types possess the capacity to release a variety ofcytokines, growth factors, and extracellular vesicles. Cells home to theinjured tissue, engraft (although incorporation in kidney structures isoften modest), and promote neoangiogenesis.
内皮祖细胞（EPCs ）于1997年首次由Asahara等人分离发现，并证明这些循环的CD34+细胞有助于新血管生成。他们在外周血中循环并进行巡逻，可以归巢到受损的组织，在那里他们通过释放血管生成因子和细胞外囊泡来刺激局部血管内皮细胞并促进血管生成，从而有助于血管修复和再生。一小部分内皮祖细胞可以分化为成熟的内皮细胞并整合到受损的内皮组织，用于替换或支持现有的内皮细胞形成新的血管。总而言之，EPCs具有三个方面的功能，一、具有可诱导血管修复的血管生成能力；二、具有归巢到血管或组织损伤部位的能力；三、具有抗炎能力。外源性的EPCs应用于CKD的动物实验模型已有数十年的历史，研究表明自体内皮祖细胞可改善肾脏微血管、防护狭窄的肾脏，也可以恢复狭窄肾脏的血流动力学、相关功能和氧合作用。这些研究表明EPCs在慢性肾血管疾病中的治疗潜力。
间充质干细胞（MSCs ）于1974年首次由Friedenstein等人分离发现，随着人们研究的深入，MSCs已经成为人类保护肾脏的细胞疗法中的理想选择。由于EPCs仅能从骨髓或外周血单个核细胞中提取，并需要培养数周，而MSCs可以从多种组织（脂肪、骨髓等）中提取并可在短时间内大量扩增。MSCs可分泌多种生长因子和细胞因子用于调控相邻实质细胞，引导组织再生。与EPCs类似，MSCs也可释放含有mRNA和microRNA 的细胞外囊泡，这些RNA可以调控遗传信息转录、调节受体细胞的血管生成、炎症和其它通路。此外，MSCs具有明显的促进组织修复和减少炎症的免疫调节特性。此外，由于MSCs缺少引起异体T细胞免疫应答的共刺激分子CD40 、CD80和CD86，这使得同种异体的MSCs成为一种发展方向。CKD的动物实验模型已经证明了MSCs保存肾脏结构和功能的能力。
在CKD中，EPCs的活性有所改变（与正常细胞相关的衰老或凋亡的频率 ）还没有被完全确认。与EPCs相比，评估MSCs在人类受试者CKD或ESRD中的功能的研究减少了很多。然而，需要一个明确的调查以确定在CKD的有毒环境中MSC的功能和活性是否发生了改变。
表1 | Endothelial progenitor andmesenchymal stem cell studies in human subjects with chronic kidney disease
在CKD中，有许多因素会影响EPCs和MSCs的功能，例如：炎症、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的活化、氧化应激水平的升高、内皮功能不良、动脉粥样硬化以及其它CKD相关的状态（例如：促红细胞生成素缺乏症、代谢性酸血症、高同型半胱氨酸血症、尿毒症毒素等）
图 2 | Causative factors forEPCs and MSCs dysfunction in chronic kidney disease.
图 3中列出了改善EPCs的相关药物，包括：促红细胞生成素刺激剂、钙通道阻滞剂、双胍类（二甲双胍）WO/W噻唑烷二酮（吡格列酮）、二肽基肽-4 抑制剂（西他列汀）。可以改善MSCs功能、减少细胞衰老或凋亡的药物或干预措施包括：缺氧和其它预处理措施、普伐他汀、罗格列酮或辅酶Q10疗法以及表观遗传调控。预处理后的MSCs和EPCs都表现出细胞存活、归巢到损伤部位和旁分泌活动的改善。
图 3 | Preconditioningtreatments, pharmacologic agents, and other interventions with potential toimprove endothelial progenitor cell (EPC; tan boxes) and mesenchymal stemcell (MSC; blue boxes) function for stem cell transplantation in chronic kidney disease. ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB, angiotensin-2receptor blockers; CCB, calcium channel blockers; DPP4, dipeptidylpeptidase-4 inhibitors; ESA, erythropoietin-stimulating agent; HD,hemodialysis; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-A; PPAR,peroxisome proliferator–activated receptor; RRT, renal replacement therapy.
总而言之，再生医学为CKD的治疗提供了新的希望。如果要对CKD采用细胞治疗，应特别考虑到可能限制EPCs和MSCs功效的患者相关因素，这些因素包括年龄较大、并存的心血管疾病、糖尿病、慢性炎症状态和尿毒症。另外，选择应用EPCs还是MSCs需要根据具体的病因再做决定。
除细胞治疗，再生医学另外一个发展方向是组织再生，对于肾脏疾病，未来人类将受益于从祖/干细胞生成新肾组织的技术突破。
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作者：1Q84
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