江湖论剑---浅谈MSCs在器官移植中的作用
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完成与完美
只隔着
一个拖延症的距离
间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSC）是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞，可体外诱导分化成骨、软骨、脂肪和其他类型的细胞。随着对间充质干细胞的研究深入，人们发现间充质干细胞还具有其他功能。最初发现其可抑制过度的炎症反应，减轻免疫病理损伤，并且在系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病中，间充质干细胞的免疫抑制作用得到证实，并取得了一定的临床治疗效果。近年来发现，间充质干细胞的免疫调控作用具有高度可塑性，间充质干细胞与组织微环境相互作用的过程中可呈现出抗炎或促炎表型，并通过调节固有免疫和适应性免疫重塑炎症反应，实现免疫稳态。
The immunomodulatory effects ofmesenchymal stromal cells (MSCs) during the alloimmune response.
在器官移植中，急性细胞排斥过程的主要机制是通过受者T细胞表面的MHC分子识别供体移植物的同种异体抗原。受者T细胞识别供抗原要么通过识别迁移到移植物外的供体抗原呈递细胞的（APC）表面上完整的MHC肽复合物， 这种直接的同种异体识别通路是移植环境所特有的，要么识别在自身MHC分子的环境下通过受体抗原呈递细胞的（APC）递呈加工后的肽，这种间接通路类似于外源肽的识别。这种直接的同种异体识别通路依赖短寿命的供体抗原呈递细胞的（APC），在引起适应性免疫应答中起主导作用，并导致大量T细胞的活化。统计表明，多达10％的人类T细胞可直接识别供体的MHC分子；这种频率是通过间接通路激活T细胞的100倍。
作为同种异体抗原的回应，效应CD4+T 细胞主要被诱导分化为1型辅助 T 细胞 （Th1），Th1细胞生产并释放高浓度的 γ 干扰素（IFN-γ）和IL-2。IFN-γ 可以增加移植物MHC和粘附分子的表达，促进移植物T细胞的浸润， 这反过来又激活巨噬细胞介导破坏性迟发型超敏反应。IL-2 作为生长因子可以维持T细胞和B细胞的增殖和存活，后者转化成生产抗体的浆细胞。细胞毒性CD8+T 细胞通过两种方式诱导细胞死亡而破坏移植物，要么通过释放溶解酶，要么通过Fas-FasL的相互作用促进靶组织细胞的凋亡。活化的T细胞也能分化成调节 T 细胞（Treg），这是CD4 + CD25 + T 细胞的一个独特亚群，其表达高水平的转录因子叉头框蛋白P3（FOXP3）。Treg细胞在自身免疫控制中起主要作用，实验表明，他们积极下调同种异体免疫T细胞应答、促进移植耐受。但是如果不进行干预，移植物炎症将促进供体反应性Th1亚群的产生，导致移植物破坏性效应T细胞的数量比移植物保护性Treg细胞的数量要高的多。
研究结果表明，MSCs通过多种机制和通路干扰了多个效应细胞的功能，包括树突状细胞、幼稚和记忆CD4 +和CD8+ T细胞、B细胞和巨噬细胞（Macrophage ），并且还可以促进Treg细胞、Breg细胞和调控巨噬细胞的产生。
MSCs与DC细胞
人单核细胞经GM-CSF和IL-4刺激培养后分化为DC细胞，但是当与骨髓来源的MSCs共培养后，共刺激分子和MHC II类分子的表达不再上调、IL-12的分泌减少、刺激同种异体T细胞增殖的能力也受损。MSCs对DC功能的调控可能是通过细胞接触依赖性机制介导以及释放可溶性因子，如前列腺素E2（PGE 2）。
MSCs与T细胞
作为对抗CD3和抗CD28抗体的回应，人MSCs抑制了T细胞的增殖 ，这表明MSCs对T细胞增殖是一种直接的、独立于APC的效应。作为对稳态细胞因子 IL-7和IL-15 的回应，人MSCs也抑制人记忆T细胞的增殖。也有体外数据表明人MSCs干扰了细胞毒性CD8 + T细胞的产生，但是它们似乎没有抑制现有细胞毒性CD8 + T细胞的活性。人MSCs诱导对T细胞增殖的抑制作用涉及很多介质。大量文献表明人MSCs抑制T细胞活化主要通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、PGE 2、TGF-β、半乳糖凝集素和HLA-G。在炎症状况下，尤其在高浓度IFN-γ存在时，人MSCs大量释放这些介质，从而增加它们发挥免疫调控的能力。此外，促炎性细胞因子刺激MSCs表达T细胞特异的细胞因子如CXCL9和CXCL10，这可以吸引T细胞更加靠近暴露于高浓度可溶性因子的MSCs。MSCs既能促进Treg细胞的产生，同时也能抑制效应T细胞的活性，这种错综复杂的能力使他们成为独特的免疫调节剂。当与骨髓来源的MSCs共培养后，可促进T细胞朝向CD25 + FOXP3+ Treg细胞分化，Treg细胞能够抑制同基因型T细胞的同种异体反应，该过程主要通过PGE 2和TGF-β1或HLA-G5介导。人MSCs产生的TGF-β可以使单核细胞向表达高水平IL-10和CCL18的2型巨噬细胞极化，并能在体外扩增Treg细胞。
MSCs与B细胞
文献已经证实骨髓来源的MSCs可以将B细胞停留在细胞周期的G0 / G1期，抑制其增殖能力并损害其发育成熟为抗体分泌细胞。值得注意的是，从人脂肪组织中分离的MSCs可以在体外促进B细胞分化为分泌IL-10的CD19+CD24highCD38high调控B细胞（BREG），这表明MSCs可诱导B细胞的调控表型和功能。
同种异基因器官移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，它们可以刺激相互的免疫系统，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。在实体器官移植中，移植物中完整的活细胞。脱落的细 胞，或由于移植前灌洗不彻底而残留在器官中的淋巴细胞（又称过客淋巴细胞，passenger lymphocyte）都可以是启发免疫应答的抗原。移植抗原诱发的细胞免疫和体液免疫应答都参与排斥过程。
（一）细胞免疫在移植排斥中的作用
在移植排斥中，树突状细胞、单核巨噬这 一类抗原呈递细胞，在启动移植排斥的免疫应答中的作用至关重要。它们的主要作用是：①摄取、处理并呈递抗原给TH/TD细胞、B细胞，提供活化第一信 号；②分泌IL-1等第二信号分子，导致TH细胞活化。TH细胞一旦被激活，就可以释放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ等一系列细胞 因子。在这些细胞因子的作用下识别了移植抗原的TD细胞、TC细胞、B细胞，就开始增殖、分化为效应TC细胞、TD细胞和抗体分泌细胞，导致移植排斥的发 生。TC细胞可通过直接杀伤作用杀伤靶细胞，TD细胞则通过诱发迟发型超敏反应性炎症参与移植排斥。目前认为，细胞免疫应答是移植排斥的主要机制；CD4+的TD细胞和CD8+的TC细胞是主要的效应细胞。
（二）抗体在移植排斥中的作用
抗体在移植排斥中的作用比较复杂。它可以通过传统的途径，即活化补体和ADCC作用参与移植排斥。在某些性况下，也可以起到封闭抗体的作用，保护移植物不受排斥。
1．抗体激活补体参与移植排斥抗体与移植抗原结合后，可以激活补体，直接破坏靶细胞；同时也可通过补体-血凝系统的活化，导致血管扩张，通透性增加，多形核白细胞的趋化浸泣润，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性变化，导致移植器官被排斥。参与这种作用的抗体主要是IgM类抗体，超急排斥中最为典型，在肾移植中最为常见。
2．抗体通过ADCC作用参与移植排斥抗体与移植物结合后，可通过其Fc段与具有IgGFc受体的K细胞、单核巨噬细胞结合，导致它们活化，直接破坏移植的器官。参与这种ADCC作用的抗体是IgG的某些亚类，如IgG2。
3.增强抗体与移植排斥抗体除参与称植 排斥外，在某些情况下可保护移植物不被排斥，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibody）。增强抗体可与植入组织上的抗原结合，但不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或T细胞与这一抗原决定簇结合，从而对移植物起到保护作用，因此此类抗体又称为封闭抗体（bioking antibody）。
上述资料说明，在器官移植时的排斥反应，既有细胞免疫，又有体液免疫，但为细胞免疫为主。
---以上资料来自《医学免疫学》教材
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作者：1Q84
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