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T细胞基础生物学:从起源到功能

挑食的免疫喵 干细胞者说 2024-01-10
人生小哲理
 
干细胞者说
人生一定要努力,努力是人生的一种精神状态。



 



正文
从基础研究到临床应用还有很长的路要走,但这也是每个新技术都必须经历的过程,但基础研究必不可少。

撰文:挑食的免疫喵

来源:闲谈 Immunology

T 淋巴细胞(简称:T 细胞):即胸腺依赖性淋巴细胞,是淋巴细胞的主要组分,它具有多种生物学功能,如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体,对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等,是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“斗士”。

T 细胞产生的免疫应答是细胞免疫,细胞免疫的效应形式主要有两种:与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞;另一种是释放淋巴因子,最终使免疫效应扩大和增强。



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T细胞的起源T细胞和B细胞是适应性免疫的主要力量。T细胞是机体抗感染,抗肿瘤的主力军,同时也参与自身免疫性疾病。
T细胞不同于其他免疫细胞,它需要再胸腺中进行发育。T细胞发育始于造血干细胞(来源于胎儿骨髓和肝脏),T细胞的祖细胞达到胸腺,在那里完成了复杂的发育过程。



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胸腺:T细胞发育的场所T细胞的发育依赖于胸腺的存在,若不存在,T细胞的产生受到严重损害。DiGeorge综合征的患者,22q11染色体缺失和罕见的FOXN1缺陷患者,均为无法生成完整的胸腺,两种类型的患者表现出免疫缺陷T细胞。这两类疾病,胸腺组织的移植能够恢复T细胞的发育和功能。总之,这些表明胸腺在成熟、外周T细胞的产生中的基础作用。胸腺的解剖提供了支持T细胞发育所必需的独特的微环境.胸腺不仅是T细胞前体的家园,也是各种基质细胞群的家园,包括内皮细胞、成纤维细胞,以及重要的胸腺上皮细胞(TECs),这些细胞是选择功能性T细胞的基础。胸腺分为内外区,分别称为皮层和髓质,在T细胞发育中有不同功能,原因是不同区域TECs不同:皮质胸腺上皮细胞(cTECs)和胸腺髓质上皮细胞(mTECs)。cTECs和mTECs通过它们在胸腺内的位置来区分,以及分泌不同的蛋白质如不同细胞因子等,促进多样化图谱的成熟T细胞发育和自身反应性T细胞的清除。

胸腺T细胞的发育,是一个精确编排的过程,包括与特定部位,特定细胞类型的相互作用。循环中的T细胞前体,首先通过皮质髓质交界处的血管进入胸腺。在来自基质细胞(如cTECs)的引导下,这些未成熟的胸腺细胞进入皮质区域,在那里获得T细胞谱系发育倾向。随着胸腺细胞分化,经过双阴性(DN)阶段,细胞进一步迁移到皮质,进入囊下区域。αβT细胞受体重排后,双阳性(DP)胸腺细胞分布在皮质区,与cTECs的相互作用介导阳性选择。伴随着这些细胞进入胸腺的髓质。一旦进入髓质区,与mTECs的相互作用支持了成熟T细胞的阴性选择,从而确保了自身反应性T细胞的清除。存活的单阳性(SP)胸腺细胞作为成熟T细胞离开胸腺.

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常见淋巴祖细胞个体发育早期,发生分叉事件,产生共同髓系祖细胞(CMP)和共同淋巴系祖细胞(CLP)淋巴系祖细胞产生T细胞,髓系祖细胞则不具T细胞谱系分化潜力。在命运分岔事件中,髓系祖细胞中建立了一系列表观遗传修饰,使细胞内的淋巴分化程序沉默,并进一步是红细胞、粒细胞和髓样细胞潜力。相反,淋巴系祖细胞启动程序,可使其后代发育成T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK)或树突状细胞(DC)。T细胞的发育仅在进入胸腺后发生,而B细胞、NK细胞或DC分化发生在骨髓和胎儿肝脏中,而不需要迁移。

移入胸腺不是随机事件,造血祖细胞利用特定的归巢分子来促进这一过程。循环淋巴系祖细胞有一部分表达趋化因子受体CCR 7和CCR 9,以及归巢分子P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)。正是这些分子使循环的淋巴系祖细胞重新进入胸腺。早期胸腺祖细胞(ETP)第一个定植在胸腺的造血细胞称为早期胸腺祖细胞(Early Thymic Progenitor,ETP)。ETP细胞不会在胸腺中永久居住,因此,它们必须不断地从骨髓中的HSCs中产生。进入胸腺后,这个细胞群的B细胞分户潜力就会消失。它仍然保持一定程度的多向性,因为它可以分化为NK细胞和一些髓系细胞群体,也可以分化为T细胞。双阴性胸腺细胞(DN)

在胸腺中,T细胞的发育以高度结构化的顺序从ETP发育而来,其特征是一组特定的表面分子的表达。最早阶段的特征是,在成熟的胸腺T细胞表面上没有CD3 CD4和CD8表达,此时成为双阴性(DN)T细胞。DN表型的细胞是相当异质的,小鼠DN细胞根据特定蛋白质marker分为DN1,DN2,DN3,DN4,人DN细胞分为DN1(CD34+CD38–CD1A–),DN2(CD34+CD38+CD1A–)。

CD44是一种广泛分布的细胞表面蛋白,可介导细胞粘附于细胞外基质(ECM)成分或特定的细胞表面配体,包括透明质酸盐和软骨素等,参与淋巴细胞激活和淋巴细胞回巢。CD25是IL-2受体,激活后,刺激T细胞增殖。CD34是细胞表面糖蛋白,其可介导干细胞与ECM或直接与基质细胞的连接。CD38又称环腺苷二磷酸(CADP)核糖水解酶。它是一种糖蛋白,在细胞粘附、信号转导和钙信号传导等方面发挥作用。


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对T细胞谱系的转录调控

Notch-Notch Ligand

Notch信号通路,在T细胞生成中起着不可或缺的作用,高度保守的Notch信号通路已知在许多生物系统中指示细胞命运的决定。Notch受体是跨膜蛋白。在哺乳动物中,Notch家族中有4个成员(Notch1-4),其中Notch1表达在T细胞祖细胞中起着至关重要的作用。

在两种Notch配体中,实验证据表明δ类(DL)家族配体主要在T细胞发育过程中起作用。当与配体相互作用时,Notch受体经历释放分子内部分的蛋白水解切割事件。

通过表达DL1的OP-9细胞及祖细胞中活性Noch1的过度表达,将Noch1与造血祖细胞连接,促进T细胞的发育,抑制B细胞的发育。

单凭Notch信号并不能将细胞传递给T细胞系,但它与其他转录因子一起作用于T细胞的命运。重要的是,一些转录因子是细胞内活性Notch的靶点。

T细胞因子7(TCF-7)

Notch靶基因含编码T细胞发育的系列基因,包括转录因子T细胞因子-7(TCF-7)和TCF-7剪接变体TCF-1,二者均由TCF7基因编码。TCF1在胸腺ETP中高表达,TCF 7缺失导致这些细胞减少。TCF-1在祖细胞中的过度表达,在没有Notch信号的情况下,也能上调与T细胞系相关的基因的表达,并恢复T细胞的发育。TCF-1是启动T细胞谱系发育所必需的。

增强子结合蛋白3(GATA-3)

Notch靶基因中的另外一个转录因子,是GATA3。GATA-3是在T细胞发育的多个阶段以及T细胞功能中需要的锌指转录因子。GATA-3早在ETP期就已表达,对T细胞群体的发育至关重要。GATA-3的丢失不影响造血的早期阶段,包括CLP的发展阶段,但产生的ETPs很少,表明GATA-3在促进T细胞发育方面具有重要的功能。

随着细胞从ETP到DP阶段的发展,GATA-3的表达得以维持,并且这种转录因子在T细胞发育的各个阶段都有不同的功能,包括CD4-T细胞的表达。

BCL11B

尽管Notch、TCF-1和GATA-3对于促进T细胞谱系是至关重要的,但另一个分子也很重要,转录阻抑因子BCL11B,则抑制向其他通路发育。BCL11B仅在T细胞祖细胞中表达,并且未在其它造血细胞中表达。该分子早在分化的DN2阶段就被上调。这对于T系祖细胞的发育是必要的,但它并不能控制许多T系特异性基因的表达。

Bcl11B对抑制发育中的T细胞祖细胞的向髓样分化是必要的。有趣的是,在小鼠淋巴系祖细胞中BCL11B的缺失,导致细胞向NK细胞分化。


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T细胞受体重排和β选择

T细胞谱系发育的一个重要步骤是功能TCR的重排,从而表达αβ 或γδ TCR。RAG蛋白在DN胸腺细胞早期被诱导表达,引发TCR γ,δ和β的重组。VDJ(或VJ)基因座重组产生成功的、框内重排;否则细胞将在该阶段停滞并且死亡。γδ T细胞γδ T细胞谱系,信号通过新重排的γδ TCR复合物传导,促进T细胞的成熟,以及向外周输出。检查点的发育在此时对于γδ T细胞谱系的选择是重要,如果不成功,则重新向αβT细胞发育。αβ T 细胞进入αβ T细胞发育,其检查点是不同于γδ T细胞。当TCRβ基因产生重排时,该蛋白将与preT α链配对,形成pre-TCR复合体。pre-TCR复合物与CD3分子相互作用,诱导细胞内的本构信号传导.β选择和双阳性胸腺细胞pre-TCR复合物在DN胸腺细胞中的信号传递促进了β选择过程,从而指示细胞发生增殖爆发,并抑制进一步的β链重排。β选择之后,胸腺细胞开始表达CD4和CD8,称之为双阳性T细胞(DP)。随后,DP细胞表达αβTCR。这群细胞的少部分进入外周变成CD4或者CD8单阳性T细胞。

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阳性选择和阴性选择

阳性选择

阳性选择,会促进双阳性(DP)胸腺细胞的存活,其αβT细胞受体(TCR),可与胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-自身肽复合物相互作用。

胸腺中的阳性选择,是由αβTCR与MHC结合的能力决定的。选择时,未成熟T细胞必须协调CD4或CD8共受体与MHC的表达。如果胸腺细胞被Ⅰ类MHC-肽复合物所选择,T细胞将利用CD8共受体,CD8单阳性。如果双阳性(DP)胸腺细胞被Ⅱ类MHC-肽复合物所选择,则发育中的T细胞将维持CD4共受体的表达,CD4+ 单阳性。

阴性选择阴性选择通过诱导胸腺细胞中的细胞凋亡,来清除自反应性T细胞(这群胸腺细胞表达对自身肽具有高亲和力的TCR),从而促进中心耐受性。CD4CD8T细胞发育的决定因子分化功能性CD4和CD8T细胞,有两种转录因子被认为关键,分别是T辅助诱导的POZ-kruppel因子(ThpOK)和Runt相关的转录因子3(Runx 3)。这些分子起反调节作用。ThPOK通过抑制Runx 3的表达,促进CD4 T细胞的发育,抑制CD8 T细胞的发育。相反地,Runx3对于CD8T细胞的产生是必需的,并且在这些细胞中消除CD4表达。重要的是,这两种转录因子是必要的,但不足以诱导CD4和CD8 SP细胞,而包括GATA-3在内的其他因子对这一决定至关重要。T细胞迁移到外周血一个负责T细胞排出过程的分子,是转录因子kruppel样因子2(Klf 2)。经阳性和阴性选择后的单阳性细胞,Klf2表达增加,增加S1P1和L-选择素的表达。S1P1和L-选择素则在T细胞向外周血迁移中起重要作用。

主要参考文献

Laurie E. Harrington,T-Cell Development,Chapter 8,Clinical Immunology,2019

Mohammed S. Chaudhry,Thymus: the next (re)generation,Immunological Reviews 2016Vol. 271: 56–71

Hiroyuki Takaba,The Mechanismsof T Cell Selection in theThymus,Trends inImmunology,2017


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