日本批准上市的间充质干细胞药物：Alofisel

克罗恩病并发肛瘘

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武田制药（Takeda）近日宣布，已经获得日本厚生劳动省批准，可以生产和销售Alofisel®（Darvadstrocel），也就是我们通常说的干细胞药物获批上市。适应症：非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病成人患者的复杂肛瘘。

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干细胞制剂相关信息

  
干细胞药物：Alofisel

Alofisel®（Darvadstrocel）是一种同种异体脂肪干细胞（eASC）悬液，用于治疗无活动性或轻度活动性管腔CD的成人患者的复杂肛瘘。在瘘管附近局部注射，需要在72小时内完成注射。

Alofisel最初由比利时公司TiGenix公司（后来被武田制药收购）开发研制，在2009年和2017年分别获EMA和FDA授予孤儿药资格。2019年，Alofisel获得FDA再生医学先进疗法授权 ，用于治疗成人CD患者的复杂肛周瘘管。

2018年3月，Alofisel在欧盟批准上市，用于治疗对至少一种常规或生物疗法无效的非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病的成人患者的复杂肛周瘘。输注方式是局部瘘管内注射。

  
适应症：克罗恩病复杂肛瘘

克罗恩病（Crohn’s disease, CD）是一种慢性胃肠道炎症性疾病，常伴有腹痛、腹泻、直肠出血、体重下降、发烧和肠梗阻等，而复杂性肛周瘘（complex perianal fistulas，CPF）是克罗恩病的一种并发症，可导致肛周肿痛、流脓、感染以及大便失禁，严重影响患者生活质量。

间充质干细胞（MSCs）免疫原性低，可趋向到活动性炎症部位进行免疫调节和促进组织再生。这款干细胞制剂是一种局部注射的同种异体脂肪间充质干细胞悬浮液，其分泌的细胞因子具有调节免疫抑制炎症的作用。因此，被认为具有治疗克罗恩病患者CPF的潜力。

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临床试验数据支持

获批主要基于两项临床试验数据的支持，分别是在日本进行Darvadstrocel-3002 试验以及之前在欧洲和以色列进行ADMIRE-CD试验。Darvadstrocel-3002试验研究：Alofisel治疗22名日本成年克罗恩病患者的复杂肛周瘘的疗效和安全性。ADMIRE-CD试验研究：Alofisel治疗212名成年克罗恩病患者的复杂肛周瘘管的疗效和安全性。

在ADMIRE-CD临床试验中，212名患者被随机分配：107人分配Alofisel治疗组，105人分配安慰剂对照组。研究结果显示，在24周的随访中，与对照组相比，Alofisel治疗组有更多患者达到了合并缓解的主要终点，比例显著增加（51.5% vs 35.6%）。在52周的进一步随访中，Alofisel治疗组保持不变，耐受性良好，安全性与对照组相似。

24周，治疗组和对照组效果比较

52周随访

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欧洲真实世界数据

武田制药（Takeda）公布了六个月中期分析结果，证实了Alofisel治疗的长期效果以及安全性：大部分受试者外部开口均可闭合，不会出现闭口裂开的情况；受试者在治疗期间没有异位组织形成，也没有死亡的报告。与之前实验结果一致！

  
真实世界数据

▉  试验方案

本次研究将患者分为两队列：AT指的是全部治疗队列（包括全部干细胞受试者），共138例；PP队列指的是按方案治疗队列（包括所有根据方案建议的干细胞受试者），共120例。所有患者在接受治疗后六个月，获得78位AT队列受试者数据和69位PP队列受试者数据。

▉  结果显示：

有效性：AT队列有73%（57/78）、PP队列有74%（51/69）的受试者观察到临床反应。两个队列中均有65%的患者观察到临床缓解（AT：51/78；PP：45/69）。结果表明：经Alofisel治疗后，大部分患者的外部开口均可闭合，且在一定的压迫下不会出现闭口裂开的情况，解决了瘘口无法闭合的棘手情况。

安全性：在205名有完整治疗数据的患者中，不良事件20%（41/205），严重不良事件9.3%（19/205）。没有异位组织形成的报告，也没有死亡。结果表明：Alofisel安全性是值得肯定的。

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市场售价预测

2018年，Alofiel（那会儿也叫Cx601）在欧盟获得批准上市（基本信息如下） ，在日本售价多少，现在还不清楚，不过我们可以参考一下在欧盟的市场售价。

当然，这也不是日本获批的第一款干细胞药物。日本获批上市的第一款干细胞药物叫Temcell，适应症是GVHD。Temcell产品是澳大利亚Mesoblast公司开发的，由JCR制药公司在日本销售。在日本，Temcell定价为1袋86万日元（约5万元人民币），一个疗程是8袋，也就一个疗程40万人民币。

除了这两款干细胞药物，日本还有一些可以商业化应用的干细胞药物，自体骨髓间充质干细胞药物Stemirac，虽然只做了II期临床试验，但获得了有条件批准上市销售，适应症是脊髓损伤。还有脂肪间充质干细胞药物AstroStem，在日本福冈三一诊所批准商业化使用，适应证是阿尔兹海默症。

国内也已经有机构开展间充质干细胞治疗炎性肠病的临床研究，包括4个干细胞临床研究备案项目（聊城市人民医院，河南省人民医院，青岛大学附属医院和中山大学附属第六医院）和1个干细胞新药临床试验（青岛奥克申办，北医三院和青岛大学附属医院共同参与）。

参考资料：

[1]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/csYRHYEHExVvpFP7YSnc2Q

[3] ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.

相关链接

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