喜讯丨杜洋教授在《自然通讯》揭示G蛋白偶联受体初级/次级偶联的分子机制

喜讯

近日，香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院助理教授、香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院责任研究员杜洋教授的研究组与韩国成均馆大学KaYoung Chung教授的研究组在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了题为 “Structural mechanism underlying primary and secondary coupling between GPCRs and the Gi/o family ”的研究成果。这是杜洋教授在先前利用氢氘交换等方法研究GPCR和G蛋白偶联动态性工作的延续（Du et al, 2019, Cell）。香港中文大学（深圳）是该论文的通讯单位，访问学生徐俊作为论文的共同第一作者。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的一类膜蛋白家族受体，通过偶联下游异源三聚体G蛋白将信号从胞外传递至胞内。GPCRs是人体基因组最大膜蛋白基因超家族，也是最大的药物靶点。异源三聚体G蛋白主要有四个家族: Gi/o、Gs、Gq/11、G12/13它们所介导和调控的细胞质信号级联反应在哺乳动物细胞功能的各个方面都起着非常关键的作用1-3。研究发现，单个GPCR可以同时激活一个以上的G蛋白家族，并且具有不同的效率。其中，表现出最高的效率和最快的动力学特性的称为“初级偶联”，而表现出较低的效率或较慢的动力学特性的则称为“次级偶联”，这一现象使得GPCR介导的细胞信号转导更加复杂。

近年来，随着冷冻电镜技术的发展，许多GPCRs及其下游G蛋白复合物的结构得以解析，为人们在分子水平理解GPCRs与G蛋白的互作提供了重要的结构信息，揭示了G蛋白主要是通过Gα亚基的C-末端与受体跨膜核心区域结合4-6。然而，这些结构未能清楚地阐明初级和次级偶联观察到的不同偶联效率的结构机理。

研究发现，G蛋白α亚基 C-末端与受体的结合对于区分初级和次级Gi/o偶联起到关键作用；此外，研究还发现受体第二个胞内环上的一个保守疏水残基对初级Gi/o-偶联并不是至关重要的; 然而，它可能对于次级Gi/o偶联非常重要。本研究中，作者分别利用M2 毒蕈碱受体（M2R）和β2肾上腺素受体（β2AR）作为研究初级Gi/o偶联和次级Gi/o偶联的模式受体，通过氢氘交换质谱（hydrogen deuterium exchange mass spectrometry, HDX-MS）的方法，研究两种模式受体与下游Gi/o蛋白的动态组装过程。这项工作利用氢氘交换质谱等方法，在已有的结构基础上对GPCRs与Gi/o蛋白的初级和次级偶联进行了深入的分析，揭示了受体偶联Gi/o蛋白产生不同效率可能的分子机制。同时，对比先前β2AR与Gs蛋白的氢氘交换实验数据7，该研究还发现GPCR与Gi/o的偶联可能遵循某种与Gs蛋白不同的机制，这种差异可能为理解GPCR-G蛋白选择性提供更多线索，还需要进一步深入的研究。

GPCRs 与Gs、Gi/o初级偶联及Gi/o 次级偶联机制示意图

杜洋教授简介



杜洋教授现为香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院助理教授、博士生导师，同时担任香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院责任研究员，领导研究组继续从事GPCR的研究和新药开发工作。
他于2011年获得中国科学技术大学博士学位，之后赴斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系，师从2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）教授从事G蛋白偶联受体（GPCR）相关的博士后研究工作，并于2016年成为斯坦福医学中心固定职位的研究科学家。他曾获授美国心脏协会（American Heart Association）全额博士后奖学金和斯坦福心血管研究所资助等，并获得美国密歇根大学安娜堡分校医学院药学系助理教授职位（已婉拒）。
杜洋教授的主要研究方向是以β2肾上腺素受体（beta-2 adrenergic receptor）等重要药物靶点的G蛋白偶联受体（GPCR）为对象，研究其与下游信号分子复合物的结构、功能和分子药理特性。杜教授迄今已发表38篇高质量SCI论文（10篇第一或共第一作者论文：斯坦福工作期间发表在Cell两篇，JACS两篇和Chem. Sci.一篇），包括在Cell、Nature、JACS、Chem. Sci.等国际顶级期刊等报道的一系列突出的科研成果。



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