赵快乐教授：2020 CSCO 食管癌诊疗指南更新，食管癌治疗迈入免疫新时代

食管癌是我国的高发恶性肿瘤，发病率和病死率分居第六和第四位。随着放疗技术的快速发展，放疗联合化疗、免疫治疗等在食管癌治疗中应用日益广泛，放射治疗在食管癌综合治疗中发挥着日益重要的作用。

在本次大咖云集的《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》（以下称“新版指南”）发布网络会后，结合最新研究数据，《医学界》有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心胸部专科赵快乐教授针对目前的放疗进展及存在的问题分享了其独特见解。

以指南更新为中心，合理规范食管癌全程放疗指导

食管癌无论是早期、中期、晚期，均是存在局部症状的疾病，因此，综合治疗在食管癌不同阶段的合理应用均需重视和把控。确定当前治疗阶段的核心治疗方式，保证核心治疗进行，经济效益性评估是制定食管癌综合治疗的原则。新版指南基于食管癌领域的最新临床研究进展，遵循循证医学证据，广泛征求业界专家意见，对第一版即2019版指南进行了更新，以期更好地助力我国食管癌的规范化诊疗。

新版指南充分结合中国国情及现有临床数据，全面涵盖食管癌的全程放射治疗，针对食管癌不同分期的放疗治疗分别做出了具体推荐，如食管癌新辅助治疗后建议的手术时机、放疗剂量、术后放疗的指征、放疗联合其他治疗的建议等，便于临床医生应用，有利于食管癌治疗的进一步规范推广。

同时，新版指南针对放疗更新部分，更是重点强调了合理评估，使患者治疗获益最大化。在食管癌治疗中，制定对局部疾病综合治疗方案的原则，确定当前阶段的核心治疗是关键。在临床中，明确是否为可切除或不可切除的食管癌，并保证核心治疗是重点。对可切除患者提高手术切除率，而不可切除患者应保证放疗等支持治疗，提高疗效、控制毒性；随后进行经济效益评估，平衡安全性与疗效，方能为患者提供最佳治疗。

免疫治疗时代，继续探索放疗在食管癌中的合理应用

针对目前食管癌治疗中放疗取得的成绩和需改善的问题，赵教授就放疗技术的改进以及未来发展方向进行了简单分享。 

1.放疗可在不增加全身毒性的同时提高局部反应率，且有较为确切的肿瘤退缩率

• 我国最近的一项III期临床试验（NEOCRTECS5010）比较了局部晚期食管鳞状细胞癌（SCC）患者术前放化疗与单纯手术的安全性和生存率。与单纯手术组相比，术前放化疗组的R0切除率更高（98.4% vs 91.2%；P=0.002），中位总生存（OS）改善（100.1个月 vs 66.5个月；HR=0.71；95%Cl 0.53-0.9%；P=0.025），无病生存（DFS）延长（100.1个月 vs 41.7个月；HR=0.58；95%CI，0.43-0.7%；P<.001）。

2.同期放化疗模式在发生改变，技术改进直接影响患者长期生存

• RTOG-8501研究显示，T1-3N0-1的鳞癌/腺癌患者，使用50Gy/25次+同期DDF（顺铂）-5Fu（5氟尿嘧啶）化疗较对照组单纯放疗64Gy/32次，明显提高5年生存率（27% vs 0%）。

• NT-0123研究显示，T1-4N0-1的鳞癌/腺癌患者，使用50.4Gy+同期DDF-5Fu化疗，对比使用64.8Gy+同期DDF-5Fu化疗的2年生存率为40% vs 31%。

• MDACC数据显示，208例3D病人 vs 165 例IMRT（调强适形放射治疗）病人，IMRT技术使肺部及心脏等并发症减少，有效延长患者生存。

虽然随着各项研究及临床数据的不断推进，食管癌放疗疗效已取得显著提高，但“放疗的射野大小与死亡率有很强的关联，这可能会抵消部分术后放疗的总体获益”。且支持治疗是完成治疗及恢复的基础，因此在综合治疗中的患者选择、新辅助治疗强度的问题及放疗后食管肿瘤退缩与新生肉芽必须达到平衡，各方面均面临严峻挑战。 

3.免疫治疗成为标准治疗，免疫联合放疗未来可期

随着免疫治疗的成功与火热，为食管癌患者带来更多治疗选择。在本次指南更新中，对于二线治疗的更新充分体现了免疫治疗在食管癌领域的突破性进展与重要地位，标志免疫治疗正式成为食管鳞癌二线的标准治疗。

中国本土原研药——卡瑞利珠单抗被列为Ⅰ级专家推荐方案（1A类证据）；帕博利珠单抗同为Ⅰ级推荐，但限于CPS≥10人群（1A类证据）；纳武利尤单抗为Ⅱ级推荐（2A类证据）。

■ 卡瑞利珠单抗 I级推荐（鳞癌，1A类证据）：

从三大免疫药物分析来看，卡瑞利珠单抗是我国自主研发的免疫检查点抑制剂，该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果。ESCORT是首个完全针对中国晚期食管鳞癌患者开展的样本量最大的免疫检查点抑制剂的研究。

结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位OS（8.3个月 vs 6.2个月），降低死亡风险29%，提高客观缓解率（ORR，20.2% vs 6.4%）。在安全性方面，卡瑞利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2（19.3% vs 39.5%）。ESCORT研究充分考虑了中国食管鳞癌晚期一线治疗多采用紫杉醇治疗，二线化疗对照药物上选择多西他赛或伊立替康，更适合中国的临床实践。

■ 帕博利珠单抗 I级推荐（鳞癌，PD-L1 CPS≥10，1A类证据）：

一项全球多中心KEYNOTE-181研究，确认了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）晚期/转移性食管癌或食管胃交界处癌患者，可以显著延长患者的OS。然而，KEYNOTE-181的研究中同时入组了鳞癌和腺癌患者，并且仅在CPS≥10的食管鳞癌患者中获得了阳性结果。

因此，美国食品药品监督管理局（FDA）根据KEYNOTE-180及KEYNOTE-181研究审批通过的适应证也仅是针对接受过一线治疗后病情进展，且PD-L1CPS≥10的复发性、局部晚期或转移性食管鳞癌患者。

■ 纳武利尤单抗 II级推荐（鳞癌，2A类证据）：

纳武利尤单抗由此前的III级专家推荐调整为II级专家推荐，证据级别由2B调整为2A。全球多中心ATTRACTION-03研究，对于既往接受过化疗治疗进展的不可切除晚期或复发性食管癌患者临床研究，也证实了纳武利尤单抗能显著延长患者生存，但该研究主要针对的是日本患者，对中国患者的参考意义有限。

总之，指南的更新确立了免疫检查点抑制剂在晚期食管癌二线中标准治疗的地位，同时也为未来食管癌领域的探索与发展带来光明与希望，以免疫治疗为代表药物的新时代即将开启。基于既往研究显示，食管鳞癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面均存在PD-L1的表达，并且照射能够诱导食管癌细胞PD-L1的表达上调，而免疫细胞PD-L1的表达是食管癌的独立预后因素，表达阳性患者生存期显著提高。未来放疗联合免疫治疗是否可以实现获益更大化值得探索与期待。

赵快乐教授指出，放疗在食管癌治疗过程中具有一定优势，包括对患者身体状况的要求较低，能够让更多患者耐受；在杀灭肿瘤细胞的同时，能够将食管功能得以较好保留；能够诱导食管癌细胞PD-L1的表达上调，提高免疫治疗疗效，希望能够更好地予以推广。

从现有研究来看新辅助放化疗是局部晚期食管鳞癌最有效的术前治疗策略，但是随着免疫治疗成为“后起之秀”，免疫+放化疗、免疫+化疗等联合模式都有可能进一步提高患者的生存。总之，无论在辅助治疗，还是新辅助治疗中，平衡治疗安全性与疗效，合理评估及使用放疗为食管癌患者提供最佳治疗，实现更大获益，仍是未来需不断努力奋斗的目标。期待食管癌放疗能够在不久的将来获得更为精确、合理地使用，从而为患者带来更多获益。

赵快乐 教授

博士、主任医师、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心胸部专科主任，中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员，《中华放射肿瘤学杂志》编辑委员会委员，中国抗癌协会肿瘤分期专业委员会委员。

参考文献

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[4] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2020》

[5]  HUANG J, XU JM, CHEN Y, et al. Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: The ESCORT Study. 2019 OESO.

[6] DOI T, PIHA-PAUL SA, JALAL SI, et al. Safety and Antitumor Activity of the AntiProgrammed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma.J Clin Oncol, 2018, 36(1): 61-67. 

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