阿司匹林常常用？出现「抵抗」怎么办

阿司匹林是目前循证医学证据最多的防治心脑血管疾病的基本药物。但随着阿司匹林临床应用的普及，不少患者即使长期服用阿司匹林也仍出现心脑血管血栓栓塞事件，即阿司匹林抵抗（AR），后者在人群中的发生率约 5%~45%。

由于阿司匹林使环氧化酶活性中心乙酰化而导致其失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，从而减少血小板中血栓素 A2 的生成，影响血小板聚集及抗血栓形成，达到抗栓作用。

通常认为，临床阿司匹林抵抗是指长期服用阿司匹林治疗，仍出现血栓栓塞事件；生化阿司匹林抵抗是指，实验室指标仍不能达到预期的抑制血小板聚集效果，例如不能抑制血栓素 A2 的生物合成和血小板聚集，不能引起出血时间延长等。

可能机制

1. 基因多态性研究

（1）环氧酶基因多态性：环氧化酶（COX）基因是目前 AR 分子生物学机制中研究最广泛的基因，包括 COX-1、COX-2 和 COX-3 3 种亚型。阿司匹林主要通过抑制 COX-1 及 COX-2 来发挥作用的。Kunicki TJ 等 ^[2] 发现 COX-1 的 rsl330344 与 AR 有明显相关性。Ifejika 等研究表明 COX-2 的 rs20417 位点基因多态性可增加 AR 的危险性。

（2）ADP 受体基因的多态性：P2Y1、P2Y12 基因的多态性与 AR 关系密切。

（3）血小板膜糖蛋白（GPII b/IIIa）受体基因多态性：据有关报道^[3]，GPII b/IIIa 基因的多态性与阿司匹林治疗的反应性存在差异及血栓事件危险性增加有密切关系。阿司匹林抵抗的基因多态性相关基因还有：编码血小板内皮聚合受体 l（PEARl）的基因、胶原受体基因的多态性均可能与阿司匹林的抵抗有关。

2. 阿司匹林的剂量与剂型

Dede 等 ^[4] 发现服用 100 mg 阿司匹林肠溶片的患者 AR 的发生率最大，同时发现增加阿司匹林剂量或将肠溶片改为普通片可使机体对阿司匹林的敏感度加 36%～60%。还有学者认为，与吞服阿司匹林相比，咀嚼阿司匹林片可以加速阿司匹林的吸收，从而使得其更有效地发挥抗血小板聚集效应 ^[5]。可见阿司匹林剂量、制剂类型及服用方式与 AR 的发生有关。

3. 患者的依从性

任何一种药物发挥最好的疗效，必须要达到有效的血药浓度，血药浓度达到稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，这种需要患者每天规律服用阿司匹林。不少病人尤其老年患者，由于健忘等因素，经常忘记服药，难以达到有效的血药浓度，产生了一种假的 AR 现象。

4. 药物间的互相作用

（1）与其他非类固醇抗炎药合用

同时口服非类固醇抗炎药尤其是布洛芬，可通过占据阿司匹林作用位点相邻的乙酰化位点，竞争性抑制 COX-1 的活性部位，抑制阿司匹林的功效。这种其他非类固醇类抗炎药相关的 AR 在心肌梗死幸存者中尤为常见。

而 COX-2 是前列腺素合成的限速酶，它与 COX-1 都有促进 TXA2 生成的作用，理论上可加用选择性 COX-2 抑制剂抗血小板聚集治疗，如塞来昔布等，但由于合用不良反应加大，且对于选择性 COX-2 抑制剂用于心脑血管疾病的影响尚存在争议。

（2）与质子泵抑制剂的合用

阿司匹林对胃粘膜有刺激作用，易引起消化道大出血，故临床上常与质子泵抑制剂联用，降低其不良反应。然而研究显示^[6] ，同时合用质子泵抑制剂组发生 AR 比例高于单用阿司匹林组，其机制可能为质子泵抑制剂可降低阿司匹林在胃肠道水解作用而使阿司匹林失效。

5. 代谢性疾病

（1）糖尿病

糖尿病患者体内 ADP、钙离子和酯酶水平较高，ADP 受体 P2Y12 的表达增加，血小板更换率加快及血小板激活通路增多，都使得机体对阿司匹林反应性降低，导致 AR 的发生 ^[7]。国内张敏等 ^[8] 的研究显示，糖尿病患者较非糖尿病患者的阿司匹林抵抗率高 11.5%。以上均说明，糖尿病患者较非糖尿病患者的 AR 发生率高，而糖尿病导致的 AR 机制是多重的，包括血糖控制不佳、炎性反应等。

（2）血脂异常及肥胖

甘油三酯、总胆固醇、高低密度脂蛋白与血小板活化的水平呈正相关，血脂异常增高可显著影响血小板活化^[9] 。合并高脂血症的患者更容易发生阿司匹林抵抗 ^[10] 。而腹型肥胖患者更容易发生阿司匹林抵抗 ^[11] ，可能与肥胖患者较体质量达标患者具有更多促进血栓形成的因素，如纤维蛋白、血管性假血友病因子、凝血因子Ⅷ及组织因子明显增加。

6. 同型半胱氨酸

既往众多研究表明，高同型半胱氨酸与血栓形成、缺血性心脏病、脑卒中存在密切关系。陈德友等 ^[12] 发现老年心血管疾病患者合并高同型半胱氨酸的 AR 发生率明显增加，且高同型半胱氨酸是导致 AR 的独立危险因素。

7. 性别差异

冠心病女性患者较男性患者更容易发生 AR，年龄增长是 AR 的危险因素 ^[13] 。由于女性体内的雌激素水平较男性高，雌激素可舒张血管，主要通过内皮系统在正常情况下释放内皮舒张因子，其除了具有舒张血管作用外，还具有抗血小板聚集作用。绝经女性体内逐渐失去了雌激素保护作用，动脉粥样硬化病变迅速进展，AR 发生率的增加可能也与雌激素水平下降有关。

8. 其他因素

相关报道 ^[1] 还指出，吸烟、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板聚集力增加。

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应对措施

阿司匹林抵抗的实验室检测，目前尚无公认能预测临床事件方法。主要方法有：TXA2 代谢产物（包括 TXB2 及尿 11-脱氢-TXB2）测定、血小板聚集率测定和快速血小板功能检测仪、流式细胞术、全血电阻法、血栓弹力图及皮肤出血事件测定等。

当前尚无证据表明，对接受抗血小板治疗的患者行血小板功能检测以调整治疗可使患者受益，故当前抗血小板药物使用指南和相关共识均指出：目前不推荐常规进行血小板功能的检测。

AR 应对措施从以下几方面着手：

（1）对患者整体进行评估，控制其他相关因素

例如戒烟、控制血糖、控制血脂、减肥、消除引起精神紧张的因素等。

（2）确保患者的依从性，坚持、长期、规范服药

（3）规范阿司匹林应用的剂量   

适当增加阿司匹林的剂量。有充分的证据显示，阿司匹林较低剂量（75 mg~325 mg/d）与较高剂量（500~1500 mg/d）相比，抗栓效果相似。故阿司匹林过高或过低剂量都无法达到抗栓治疗最佳收益。

（4）尽量避免同服其他影响阿司匹林疗效的药物

尤其是其他非类固醇类抗炎药，如布洛芬等。

（5）药物替代治疗

若实验室检查或者临床出现阿司匹林抵抗，则可尝试使另一种机制不同的抗血小板药物作为替代。对阿司匹林抵抗的可换用氯吡格雷，氯吡格雷抗血小板活性是阿司匹林的 110 倍，常规应用剂量为 75 mg qd。但对氯吡格雷仍产生抵抗的患者，可考虑使用普拉格雷，其抗血小板活性是氯吡格雷的 10 倍，常用剂量为 10 mg qd。

（6）联合抗血小板治疗

这是最重要的一点，多种机制不同的抗血小板药物治疗可在一定程度上加强抗血小板效果。

CURE 试验、CREDO 试验等关键性研究证实，阿司匹林联合氯吡格雷能够显著减少急性冠脉综合征（ACS）及 PCI 术后缺血事件发生率；目前多国家的相关指南均已将此两联方案作为 ACS 及 PCI 术后标准的抗血小板治疗方案。

其他联合抗血小板治疗方案还有：联用血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂（GPI），如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班等。德国 ISAR 中心进行的一系列随机研究证实，对于已接受阿司匹林+氯吡格雷治疗的 ACS 患者，尤其肌钙蛋白阳性者，GPI 可使 PCI 术后 30 天主要缺血事件风险降低 25%。

小结

阿司匹林作为抗血小板药物，是缺血性心脑血管疾病治疗的一个基石药物，其临床应用越来越广泛。随着认识不断加深，人们对阿司匹林抵抗现象也将了解地更为透彻，并不断完善应对措施，为患者治疗制定最适宜的方案。

本文作者为广州医科大学附属广州市第一人民医院心内科陈泽深医生。

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编辑 | 任杨源 陈珂楠

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参考文献

[1] 刘刚与郭继鸿, 阿司匹林抵抗及对策. 医学与哲学, 2008，29（16）:p.13-14.

[2] Kunicki, T.J., et al., Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease. Thromb Haemost, 2009. 101(1): p. 123-33.

[3] Kucharska-Newton, A.M., et al., Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis, 2011. 216(1): p. 151-6.

[4] Derle, E., et al., Aspirin resistance in cerebrovascular disease and the role of glycoprotein IIIa polymorphism in Turkish stroke patients. Blood Coagul Fibrinolysis, 2016. 27(2): p. 169-75.

[5] Xiaozhao, 邹.Z. 与赵.Z. Tiefu, 阿司匹林抵抗的研究进展. 中国医药, 2017. 12(02).

[6] Beiyun, 王.W. 等, 老年人群阿司匹林抵抗及其临床相关因素分析. 第 25 卷. 2009.

[7] Bell, D.S., Aspirin in the prevention of cardiovascular events in patients with diabetes. Postgrad Med, 2016. 128(2): p. 180-90.

[8] 张敏与盛怀龙, 糖尿病对缺血性卒中患者阿司匹林抵抗的影响. 医学信息, 2015(01).

[9] 侯楹, 血脂水平对老年人血小板活化释放状态影响的研究. 天津医科大学学报, 2004. 10(3): 第 403-404 页.

[10] 蔡伟等, 心脑血管疾病患者阿司匹林抵抗的临床与实验研究. 中华老年心脑血管病杂志, 2010. 12(03).

[11] Bin, 何.H., 腹型肥胖脑血栓患者发生阿司匹林抵抗的相关因素分析. 中国医药导刊, 2014(05).

[12] 陈德友等, 老年心血管病合并高同型半胱氨酸血症患者阿司匹林抵抗发生率及危险因素调查. 中华老年心脑血管病杂志, 2015(11).

[13] 蒋志丽等, 冠心病患者阿司匹林抵抗的性别差异. 中华老年心脑血管病杂志, 2012. 14(02).