醒后卒中能否溶栓？答案终于来了 | WAKE-UP 研究解读

人生总是浮浮沉沉，谁会预料下一秒的世界，会发生什么。就比如有些人一觉醒来就发现脑梗了......讲真，这类「醒后卒中」患者还不在少数！据统计，「醒后卒中」患者约占所有卒中患者的 14～27%。

醒后卒中 想说「溶」你不容易

1995年，发表在《新英格兰医学杂志》的 NINDS 研究确立了静脉溶栓在脑梗死急性期治疗的江湖地位。然而遗憾的是这种有效的治疗仅能在数小时内给予，那么大量的超过溶栓时间窗的患者怎么办呢？

尤其是对于占了近 1/4 的醒后卒中患者，到底是溶栓还是不溶栓呢？这个问题却一直让医生们很纠结。溶吧，万一这个患者刚睡着就发生了卒中，真实时间已经远超溶栓时间窗，出血风险太大；不溶吧，万一这个患者是快醒时候才发生卒中，不溶栓患者就有可能失去了一次绝好的救治机会……

于是，对于这些不明确切发病时间的患者，医生们一直想通过影像学的办法来推测患者发病的确切时间窗。在不断的探索后，人们发现似乎 MRI 上 DWI 和 FLAIR 的不匹配不可来反映发病的时间，然而这个关联能否指导临床中对这部分患者的静脉溶栓呢？

现在，这个问题的答案终于来了，2018 年 5 月 16 日，WAKE-UP 研究在欧洲卒中大会上公布了结果并同时发表于《新英格兰医学杂志》，我们一起来看看……

备受瞩目的 WAKE-UP 研究

WAKE-UP 是一随机，安慰剂对照的临床试验，目的为探究基于 MRI 影像筛选的发病时间未知的急性缺血性卒中患者溶栓治疗的有效性和安全性。该研究从 2012 年 9 月开始，在 8 个欧洲国家的 61 个中心进行，原计划纳入 800 例患者，但是中期由于资金不足，该研究于 2017 年 6 月提前中止，最终纳入了 503 例患者。

所有患者均为按照目前指南推荐不适合静脉溶栓（距最后正常时间超过 4.5 小时），但是确切的发病时间未知（醒后卒中或不知道确切的发病时间）。此外，该研究排除了所有适合机械取栓的患者。

符合这些时间标准的患者都进行 MRI 检查，如果患者的 DWI 显示缺血病灶，而 FLAIR 上未见异常信号（如下图所示），该研究就认为这些患者的确切发病时间窗可能在 4.5 小时内，这些患者将进入 WAKE-UP 研究进行随机分组。

该研究一共筛选了 1362 例患者，最终 503 例符合入组标准。其中 254 例被随机分配至阿替普酶静脉溶栓组，另外 249 例被随机分配至安慰剂对照组。（由此可见，完全按照最终正常时间来定义，这部分既往被排除的患者中的大概 40% 也可能是适合静脉溶栓的）

实验结果基本如我们所料，对这部分经过 MRI 筛选的患者，静脉溶栓起到了压倒性的优势，溶栓组患者良好预后（90 天 mRS 0～1）的比例为 53.3%，而对照组为 41.8%；其他各个有效性治疗也均显示了静脉溶栓治疗很有优势。

然而，对这部分患者的静脉溶栓也是获益与风险并存，从安全性的指标上来看，静脉溶栓组 90 天时的死亡率增加（4.1% vs 1.2%，P = 0.07）；脑实质出血（Parenchymal hemorrhage type 2）的发生率显著增加（4.0% vs 0.4%，P = 0.03）。

估计不少人看到这个部分并发症也增加，就会有点迷茫了，那到底溶还是不溶呢？下面咱们接着看……

溶栓：其实一直风险与获益并存

静脉溶栓和其他任何治疗一样，都是风险与获益并存

我们知道，ECASS III 研究将静脉溶栓时间窗从 3 小时扩展至 4.5 小时，对于发病 3～4.5 小时内的患者，ECASS III 研究表明静脉溶栓较对照组有显著获益（P = 0.04）。但是我们看下面图示的 ECASS III 的并发症

在 ECASS III 中，静脉溶栓组的并发症也是显著的增加。然而即便如此，各国的指南仍然推荐了 4.5 小时的静脉溶栓，且临床中 4.5 小时内的静脉溶栓已经成为常规的治疗。

对于静脉溶栓的第一个研究 NINDS 研究，我们也发现了同样的现象，静脉溶栓有显著获益，但是部分并发症也是显著的增加，有兴趣可以看看原文。

WAKE-UP 研究带给临床诊疗的启示

1. 虽说还有很多问题没有解决，比如需要桥接治疗的患者怎么办？ 但是 WAKE-UP 研究至少给争议已久的醒后卒中是否溶栓明确了部分答案，那就是：不适合取栓的患者，MRI 指导的溶栓有助于患者获得良好预后。

2. 至于风险，这一直是各种治疗方法都要考虑和面对的事情。但是，一种治疗方法是否应该推广，更应该从患者群体种来考虑其获益和风险。风险从来不应是不去做某种治疗的借口和理由，重要的是要看能够带来多大的获益。

3. 我们知道，前几个月更新的 2018 版指南中还明确的指出了：对于醒后卒中且距最后正常时间超过 4.5 小时的患者，不推荐静脉溶栓。根据最新的研究证据，我估计这句话很快又要改一改了。真实同情这版指南的作者，指南发布后改了又改，命途多舛啊。

声明：以上言论为个人文献学习的总结，仅代表个人观点，不代表任何集体和官方的观点，也不可作为任何证据使用！

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作者 | 吴川杰 首都医科大学宣武医院神经内科

编辑 | 陈珂楠      题图 | Shutterstock     

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