抗阿尔茨海默病药物研发进展（独家原创）

专家介绍

邵黎明：复旦大学药学院特聘教授，博士生导师。本科毕业于复旦大学化学系，博士毕业于日本东京工业大学，之后在哈佛大学化学和化学生物系从事博士后研究工作。目前主要的研究方向为中枢神经系统疾病诊断治疗药物的合理设计、合成与研究开发，恶性肿瘤治疗药物的研究开发，药物发现新方法（合成新方法、成药性、结构生物学）的研究开发，药物研究中转化医学手段的探索研究。目前担任上海市药物研发协同创新中心主任、复旦大学医药健康产业发展战略研究中心主任。

正文

抗阿尔茨海默病药物研发进展

郑易林1，谢琼1，肖立1，李秋2，徐丽丽2，邵黎明1, 2, 3*

（1. 复旦大学药学院药物化学教研室，上海 201203；2. 上海市药物研发协同创新中心，上海 201203；3. 复旦大学医学神经生物学国家重点实验室，上海 200032）

[ 摘要] 阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，患病人数众多，给家庭、社会带来沉重的经济负担。由于AD 的发病机制尚未阐明，抗AD 新药开发面临巨大挑战，迄今尚未找到治愈AD 的有效治疗手段和药物。全球各大制药公司和研究机构均高度关注抗AD 药物的研发进展，尤其是处于临床研究阶段的抗AD 药物。根据药物作用靶点和机制，包括减少β-淀粉样蛋白、平衡Tau 蛋白、调节神经递质、平衡Ca2+ 水平、抗氧化应激、抑制炎性反应、调节糖代谢和激素水平等，对目前抗AD 小分子药物临床研究的新进展进行综述。

阿尔茨海默病（Alzheimer' sdisease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，为痴呆的一个亚型，约占所有痴呆的60% ~ 70%。AD 患病人数众多，据世界卫生组织（WHO）2017 年发布的最新数据统计，目前全球约有4 700 万痴呆患者，每年新增病例990 万。《柳叶刀》（The Lancet）2010年报道的统计数据显示，我国痴呆患者人数约有919 万，居世界首位；《2015 年世界阿尔茨海默病报告》预估，至2030 年我国痴呆患者将增至1 600 万。AD 给患者、家庭、社会和医疗带来沉重负担，2015年全球用于AD 患者治疗总费用高达8 180 亿美元，但目前尚缺乏有效的治疗手段和药物。

AD 的发病机制不明，呈现多种病理特征，包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β protein，Aβ）聚集生成老年斑（senile plaque，SP），Tau 蛋白高度磷酸化聚集生成神经纤维缠结（neurofibrillarytangle，NFT），胆碱能神经递质减少、Ca2+ 失衡、氧化应激、线粒体功能损伤及神经炎性反应，以致出现突触神经病变、认知障碍，并伴随情绪问题等。现用于AD 临床治疗的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制剂多奈哌齐（donepezil，1）、利斯的明（rivastigmine，2）、加兰他敏（galanthamine，3）、石杉碱甲（huperzine A，4），N-甲基-D-天冬氨酸（N-MethylD-Aspartate，NMDA）受体拮抗剂美金刚（memantine，5）以及Ca2+ 通道抑制剂尼莫地平（nimodipine，6）、氧化还原酶抑制剂艾地苯醌（idebenone，7）仅能在一定程度上缓解症状，而无法阻止AD 疾病进程。

目前，抗AD 药物研发面临着巨大困难。据统计，2002—2012 年全球抗AD 药物研发成功率仅为0.4% ；截至2018 年4 月底，科睿唯安CortellisTM 数据库调研结果显示：研发终止的抗AD 药物超过1 000 个。尽管如此，全球制药企业和科研人员仍在为抗AD 药物的研发不懈努力，抗AD药物的研发进展也备受各界关注。据CortellisTM 数据库统计，现有197 个抗AD 药物处于临床研究阶段，其中小分子占69%，生物药主要集中在基于Aβ 和Tau 蛋白等机制开发的药物。Ⅲ期临床在研抗AD 药物27 个（其中小分子药物17 个），多集中于减少脑内Aβ 含量等机制，包括抑制Aβ 单体、寡聚体或沉淀生成，增加Aβ 清除，此外还有作用于Tau蛋白、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、晚期糖基化终产物受体（receptor foradvanced glycation endproducts，RAGE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体等靶点。Ⅱ期临床在研抗AD药物有88 个（小分子药物62 个）、Ⅰ期临床在研抗AD 药物有82 个（小分子药物56 个），Ⅱ期和Ⅰ期临床抗AD 药物的作用方式相对增加。

本文根据药物作用靶点和机制，包括减少Aβ、平衡Tau 蛋白、调节神经递质、平衡Ca2+ 水平、抗氧化应激、抑制炎性反应、调节糖代谢和激素水平等，对目前抗AD 小分子药物临床研究的新进展进行综述。

1 以β-淀粉样蛋白为靶点的药物

Aβ 是由β-分泌酶（β-secretase，BACE） 和γ-分泌酶（γ-secretase） 切割淀粉样前体蛋白（amyloid-βprotein precursor，APP）得到的一个肽段。Aβ 聚集生成的斑块和可溶性单体可导致炎症反应、氧化应激，造成神经元功能失调而死亡，最终导致认知功能障碍，此即为蛋白级联假说。蛋白级联假说是20 多年来抗AD 药物研发的主要支撑理论之一，然而多个减少脑内Aβ 药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验失败对该假说带来极大冲击。继2016 年11 月，礼来公司的用于清除可溶性Aβ 的单抗药物solanezumab 研发失败之后，2017 年2 月，默克公司的BACE 抑制剂verubecestat（8）也宣告无效，与此前礼来公司的γ-分泌酶抑制剂司马西特（semagacestat）、Myriad Genetics 公司的γ-分泌酶调节剂tarenflurbil、辉瑞及强生公司的Aβ 斑块单抗bapineuzumab 等一样，这些药物Ⅲ期临床试验均显示无法有效改善AD 患者认知功能。OPKO Health 公司的Aβ 聚集体生成抑制剂ELND-005（9）、凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的Aβ 寡聚体清除增强剂bexarotene（10）的Ⅱ期临床试验结果也显示与对照组无明显区别。究竟作用于Aβ 是否是一个可行的药物治疗途径值得深思。

1.1 β-淀粉样蛋白生成抑制剂

BACE 是Aβ 产生的一个关键酶，其抑制剂是多年来抗AD 药物研发的一个主要方向。默克公司于2017年初终止了其BACE-1 抑制剂verubecestat 对轻中度AD 患者的Ⅲ期临床试验，该试验在1 958 名患者中开展，持续78 周，共12 和40 mg 2 个剂量组。2018 年披露的临床数据显示，尽管verubecestat 可减少脑内Aβ含量，但与对照组相比，verubecestat 2 个剂量组的AD评定量表-认知分量表（Alzheimer’s Disease AssessmentScale-Cognitivesection，ADAS-Cog）及AD 协作研究-日常生活能力量表（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activitiesof Daily Living Scale，ADCS-ADLS）得分均无显著差异，无法减缓疾病进展，且高剂量组出现如皮肤疾病、发色改变等较多不良反应。Verubecestat对轻度AD 患者或潜在患病人群的Ⅲ期临床试验经数据监测委员会（externalData MonitoringCommittee，eDMC）评估其总体收益及风险后也于2018 年2 月被终止。杨森的JNJ-54861911（结构未披露）以及诺华与安进共同开发的CNP-520（结构未披露），受试者为无症状但淀粉样检查呈阳性或具有载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）纯合子的AD 潜在患者，作为预防性用药均于2015 年进入Ⅲ期临床，现仍处于在研中。

1.2 β-淀粉样蛋白寡聚体清除增强剂

尼伐地平（nilvadipine，ARC-029，11）是一个二氢吡啶类Ca2+ 拮抗剂，用于高血压治疗。临床前研究发现，尼伐地平可减少小鼠脑内Aβ 的产生及蓄积，并可在不影响血流状态下减缓具有轻度认知损伤的高血压患者的认知衰退功能。由Archer公司开展的尼伐地平对轻中度认知损伤患者的Ⅲ期临床试验已完成，结果仍有待进一步公布。尼伐地平的衍生物ARC-031自2008 年一直处于Ⅰ期临床。甘露寡糖二酸(GV-971，结构未披露) 是中科院上海药物所与上海绿谷制药通过筛选获得的国际首个靶向Aβ 的寡糖分子，用于轻度AD患者治疗。Ⅱ期临床研究表明：GV-971安全性好，且能明显改善轻中度AD 患者认知功能障碍。绿谷制药2018 年7 月宣布，GV-971的Ⅲ期临床试验已顺利完成，且结果显示GV-971在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期目标，具有显著的统计学意义和临床意义。

2 以Tau蛋白为靶点的药物

Tau 蛋白是一种微管结合蛋白，主要存在于轴突中，起稳定微管的作用。高度磷酸化的Tau 蛋白从微管蛋白上脱离，在胞体中以双螺旋纤维及直纤维形式形成聚集体NFT，破坏细胞骨架的稳定性，影响轴突生长、囊泡和细胞器转运以及神经传导等细胞功能。

2.1 激酶抑制剂

当Tau 激酶和磷酸酶的平衡被打破后，Tau 蛋白高度磷酸化并异常聚集。其中，糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）可磷酸化位点最多，并能导致线粒体功能失调，还可影响胆碱酯酶活性，是Tau 蛋白磷酸化激酶中较具研究潜力的一个。

PKC 可直接或间接抑制GSK3β。BlanchetteRockefeller 神经科学研究所及Neurotrope BioScience公司共同研发的bryostatin-1（12）是一种PKC 激动剂，在轻中度AD 患者中进行的Ⅱa 期临床试验结果显示其安全耐受，可明显提高总PKC 水平，AD 患者使用3 h 后简易智力状态检查量表（Mini-MentalStatus Examination，MMSE）评分相比对照组显著提高。p38 是一种促分裂素原活化蛋白激酶（mitogenactivatedprotein kinases，MAPK），可磷酸化tau 蛋白、GSK3β，并参与炎性反应。一项由16 名早期AD 患者参与的为期12 周的Ⅱa 期临床试验显示，p38 抑制剂neflamapimod（VX-745，13） 能显著提高情景记忆和学习能力。该抑制剂概念验证性Ⅱb 期临床试验（REVERSE-SD）于2017 年12 月启动，用于评价neflamapimod 逆转突触功能障碍提高情景记忆能力。

另外，作用于多种酪氨酸激酶的抑制剂masitinib正处于Ⅲ期临床研究阶段，用于评价其在轻中度AD 患者治疗中的安全性及疗效；nilotinib、saracatinib 正处于AD 治疗的Ⅱ期临床研究中。

2.2 磷酸酶激动剂

蛋白磷酸酶2A（protein phosphatases 2A，PP2A）为调节Tau 蛋白磷酸化的主要磷酸酶，研究发现，在AD 患者脑内PP2A 活性明显减低，且与Tau 蛋白磷酸化程度呈负相关。由Velacor Therapeutics 公司研发的VEL015（14）是PP2A 的激动剂，一项由36 名轻中度AD 患者参与的Ⅱa 期临床试验显示其安全耐受，尽管VEL015 试验组的认知水平与对照组无明显差异，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI） 显示VEL015试验组脑部退化相对较少，目前Velacor处于Ⅱ期临床研究阶段。

2.3 Tau蛋白聚集抑制剂

亚甲蓝是首个Tau 蛋白聚集抑制剂（Tauaggregationinhibitor，TAI），可促进Tau 蛋白寡聚体水解清除。尽管在321 例轻中度AD 患者中开展的为期12 个月的Ⅱ期临床试验中亚甲蓝可减缓疾病进展并具预防作用，但提高其剂量后却几乎没有疗效。亚甲蓝第2 代类似物LMT-X（15）的稳定性更佳、结构更简单，高剂量LMT-X 的耐受性及吸收度也更好，遗憾的是891 名轻中度AD 患者参与的为期15 个月的Ⅲ期临床试验结果不理想，ADAS-Cog初步分析不建议作为轻中度AD患者的辅助治疗手段。

2.4 微管稳定剂

微管（microtubule）是细胞骨架的主要组成部分。由Tapestry Pharmaceuticals 公司原研， 现为CorticeBiosciences 公司核心研发药物的ARC-100（TPI-287，16）是一种紫杉醇类似物，能穿越血脑屏障，具有稳定微管的作用。临床前研究发现，ARC-100 不仅能提高大鼠的学习能力和记忆力，还可减少Tau 蛋白磷酸化水平，现针对轻中度AD 患者的Ⅰ期临床研究正在进行中。由AllonTherapeutics 公司原研的davunetide（NAP，AL-108，CP201）是一种神经保护剂，通过与微管末端结合蛋白作用可稳定微管及微管依赖性的轴突运输。一项由144 名轻度认知损伤患者参与的为期12 周的Ⅱ期临床试验显示，davunetide 安全耐受，且其高剂量组能有效提高认知功能。百时美施贵宝公司的BMS-241027 具有调节Tau 蛋白与微管结合的作用，且能稳定微管，304 名健康受试者参与的临床试验显示其安全耐受，但自2013年后其研发状态未见更新。

3 调节神经递质的药物

AD 患者存在乙酰胆碱、谷氨酸、5-HT 等神经递质紊乱现象。调节胆碱能神经的药物包括AChE 抑制剂、毒蕈碱型（muscarinic，M）乙酰胆碱受体激动剂及烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholinereceptor，nAChR）激动剂，然而大量投入并未能找到突破性药物，其研发失败率仅次于Aβ。

3.1 作用于谷氨酸能神经

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，突触间谷氨酸蓄积引起的长时间去极化可导致神经细胞死亡。由赛诺菲公司原研的利鲁唑（riluzole，17）是一种兴奋性氨基酸转移酶-2（excitatory amino acid transporter 2，EAAT2）激动剂，可清除突触间过量的谷氨酸，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。Rockefeller 大学对利鲁唑用于轻度AD 患者治疗的临床前研究显示，利鲁唑可恢复在AD 病变中减少的与神经传导及可塑性有关的基因表达，Ⅱ期临床试验于2018 年11 月完成。PXT864  是巴氯芬（baclofen）和阿坎酸（acamprosate）的复方制剂，通过调节兴奋性的谷氨酸与抑制性的甘氨酸和γ-氨基丁酸的平衡发挥作用。一项由45 名轻度AD 患者参与的Ⅱa 期临床试验于2015 年完成，结果显示PXT864 具有积极效果，后续试验仍在进行中。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体是一种配基门控型离子通道受体，参与多数快兴奋性突触递质传递及长时程增强（long-term potentiation，LTP）作用。研究发现，AD 患者AMPA 受体减少，可能损伤神经及记忆功能。施维雅公司的S-47445（18）是一种AMPA 受体调节剂，可调节参与记忆加工及情绪调节的神经营养因子。然而在2017 年的CTAD（Clinical Trials on Alzheimer' s Disease）会议上，施维雅公司宣布将终止S-47445 在AD 治疗中的研究，其在伴有抑郁症状的轻中度AD 患者中进行的Ⅱ期临床试验结果显示，尽管S-47445 可进入脑脊液增加谷氨酸水平，但在主要指标ADAS-cog 评价及次要指标临床功能评价上相比对照组均无明显优势。

3.2 作用于5-羟色胺受体

5-HT 受体在AD 方面的研究主要集中于5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT6 受体亚型。

5-HT4 受体分布于海马区、基底神经节、前额叶皮质区。5-HT4 受体激动剂可促进胆碱酯酶释放提高认知功能，还可调节γ-氨基丁酸外排；体外实验显示，5-HT4 受体激动剂可增加可溶性蛋白前体（soluble form of amyloid precursor protein，sAPPα）的含量。目前4 个临床在研的5-HT4 激动剂中，velusetrag、SUVN-D4010、AAT-009 处于Ⅰ 期临床，Nanotherapeutics 公司的PRX-3140（19）处于Ⅱ期临床但自2009 年后未有进展报道。

5-HT6 受体几乎全位于中枢神经系统，其被抑制后可增加胆碱能和（或）谷氨酸能神经活性，提高认知功能。灵北公司的idalopirdine 是一种5-HT6 受体拮抗剂（20），一项由272 名中度AD 患者参与的为期24 周的Ⅱ期临床试验结果显示，idalopirdine 可提高接受多奈哌齐治疗的AD 患者的认知功能，2016 年7月美国FDA 授予该药快速通道资格。但2016 年9 月，灵北公司宣布idalopirdine 和多奈哌齐联用的Ⅲ期临床试验（STARSHINE）2 个剂量组均未达到初始目标，另外2 项Ⅲ期试验（STARBEAM 和STARBRIGHT）研究结果也不理想，均未能证实Ⅱ期研究中的阳性结果。辉瑞公司从Wyeth 公司购得的5-HT6 受体拮抗剂PF-05212377（结构未披露）与多奈哌齐联用的Ⅱ期临床试验也未表现出患者在认知功能、精神症状、日常功能方面的改善，2015 年终止了该试验。尽管临床仍有多个5-HT6 受体拮抗剂在研，但前景并不乐观。AllaChem LLC 公司的AVN-101（结构未披露）自2008 年起未有进展，Avineuro 制药的AVN-322（结构未披露）自2009 年起一直处于Ⅰ期临床。Axovant Sciences 公司从葛兰素史克公司收购的intepirdine（21），在684 例接受多奈哌齐治疗的轻中度AD 患者中展开的为期24周的Ⅱb 临床试验显示，35 mg 剂量intepirdine 受试组与安慰剂组在ADCS-ADLS 评估的认知功能改善方面具有显著性差异，然而其在Ⅲ期临床试验MINDSET中未能达到主要疗效终点，随后开展MINDSET 扩展试验，也由于未能达到主要疗效终点而终止。

3.3 作用于组胺受体

AD 患者下丘脑、海马区、颞叶皮质组胺水平明显下降。H3 受体与认知功能调节相关，其拮抗剂可增加组胺及ACh 释放，提高短期记忆力。尽管在动物模型中，H3 受体拮抗剂S-38093（22）能显著提高行为能力，在超过1 300 名轻中度AD 患者参与的Ⅱ期临床试验中，相较于安慰剂S-38093 却无优势。葛兰素史克公司的GSK-239512、INSERM 公司的ciproxifan、Green Cross 公司的AQ-0145 等H3 受体拮抗剂用于AD患者治疗的临床研究长期无进展，其他H3 受体拮抗剂，如阿斯利康公司的AZD-5213、赛诺菲公司的SAR-110894、辉瑞公司的PF-3654746 均已终止临床试验。

4 调节Ca2+水平的药物

AD 患者脑内Ca2+ 稳态遭破坏，影响胞内包括钙蛋白酶（calpain）等一系列酶的功能，并可促进Aβ 产生和Tau 蛋白高度磷酸化。钙蛋白酶是一种Ca2+ 激动的神经蛋白酶，当其被异常激活后可导致神经退化。艾伯维公司的ABT-957（结构未披露）是一种钙调蛋白抑制剂，其在轻中度AD 患者中开展的2 个Ⅰ期临床试验因志愿者招募慢并发现ABT-957 对该靶点作用不足而终止。

AD 患者尸检显示海马区sigma-1 受体减少，sigma-1 受体镶嵌在内质网的脂筏中，可与线粒体相关的内质网作用，调节胞内Ca2+ 稳态，保护神经，或还具有平衡异常递质、刺激突触生长起神经修复的作用。ANAVEX-2-73（23）是一种sigma-1 受体激动剂，也是一种M受体激动剂，Ⅱa 期临床试验显示其安全耐受，并可剂量依赖性提高轻中度AD 患者的认知功能，2018 年6 月通过澳大利亚人类研究伦理委员会审批将开始Ⅱb/Ⅲ期临床试验。

5 减少氧化应激的药物

轻度认知损伤的AD 患者在未出现明显的SP、NFT时即表现出明显的氧化失衡，能量利用降低。AD 患者单胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAOB）活性增加，可能对氧化应激有一定影响，其抑制剂与AChE抑制剂联用可增强认知功能。Oryzon Genomics SA公司的ORY-2001（24）是一种MAOB 抑制剂，其临床前实验结果显示其具有良好的安全性和治疗指数，并可阻止或预防小鼠的认知功能减退，ORY-2001 的Ⅱ期临床研究已在进行中。肉毒碱棕榈酰基转移酶（carnitine palmitoyltransferase，CPT）存在于线粒体中，能可逆地催化从酰基辅酶A 将酰基转移至L-肉毒碱的反应，在转运脂肪酸通过线粒体内膜的过程中起重要作用。Meta-IQ 公司研发的MIQ-001 是一种CPT 抑制剂，也是一种营养保护基，然而在Meta-IQ 公司的研发管线上目前已没有MIQ-001 用于AD 治疗的研究。

6 调节炎性反应的药物

AD患者早期即出现神经炎性反应，可导致Aβ 沉积、Tau 蛋白聚集、小胶质细胞被激活，当小胶质细胞被持续激活产生过度炎性反应后将进一步导致神经元失调退化。研究发现，当神经元受损时嘌呤受体P2Y6 上调，其被激活后可促进小胶质细胞的吞噬作用。GliaCure公司的GC-021109（结构未披露）是一种P2Y6 受体调节剂，于2014 年11 月获美国FDA 授予的快速通道资格，目前处于Ⅰ期临床。

大麻素1（cannabinoid，CB1）受体在AD 患者脑内减少，且减少部位与小胶质细胞活跃区重叠。同时，敲除CB2 受体的小鼠，小胶质细胞的促炎反应减小。CB 受体激动剂nabilone（25）的镇定作用可能对AD患者的激动行为有效，一项用于评价其对于AD 患者激动行为作用的Ⅱ/Ⅲ期临床试验自2015 年启动后正在进行中。

RAGE 是免疫蛋白超家族中的一个多配体受体，结合可溶性Aβ 介导血浆内的Aβ 进入中枢系统，促进脑内促炎因子及内皮素释放，导致淀粉样血管病及神经免疫炎症。Azelirago（TTP488，PF-04494700，26）是vTv Therapeutics 公司研发的RAGE 拮抗剂，在399 名轻中度AD 患者中展开的Ⅱ期临床试验显示，azelirago低剂量组（5 mg · d-1）安全耐受，ADAS-Cog 评估提示其可能对临床疗效有一定作用。2015 年开始该剂量组的Ⅲ期临床试验，但2018 年4 月该公司宣布，azeliragon 在STEADFAST A 部分试验中未能达到主要疗效终点，患者的认知或功能结果均未得到改善，2018 年6 月该试验被终止，同年6 月另一项扩展试验也被终止。

7 调节糖代谢的药物

AD 患者存在脑糖代谢异常，当增加脑部葡萄糖含量时，可在动物模型中有效调节认知执行功能。

AD 患者表现出脑胰岛素含量减少、敏感度降低，胰岛素受体减少、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）转运体受损，胰岛素样生长因子减少。T3D-959（27）是一种胰岛素增敏剂，一项由18 名轻中度AD 患者参与的Ⅱa 期临床试验显示，与对照组相比，T3D-959 试验组在第14 d 时检测ADAS-Cog 评分提高0.8，第21 d 检测评分提高1.6 。胰岛素增敏剂吡格列酮（28）由于无法延缓由AD 导致的轻度认知功能障碍，在阶段性评估后，武田制药和Zinfandel 制药于2018 年1 月宣布终止其Ⅲ期临床试验TOMMORROW 。

AD 患者中参与糖代谢的α- 酮戊二酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、转酮醇酶活性下降，其共同辅酶硫胺素在脑和血浆内含量均显著降低。研究发现，当用吡啶硫胺抑制硫胺素或通过食物减少硫胺素摄入后，实验大鼠脑内Aβ 聚集增多、Tau 蛋白磷酸化增多、GSK3β 活性增加。苯磷硫胺（benfotiamine，29）为硫胺素的衍生物，临床前研究发现其可剂量依赖性提高APP/PS1 转基因小鼠的空间记忆力并可有效减少Aβ 沉积和高度磷酸化Tau 蛋白。目前，伯克医学研究所对苯磷硫胺的研究正处于Ⅱ期临床试验阶段，上海日馨生物科技有限公司申请的用于轻中度AD 患者治疗的苯磷硫胺片正处于Ⅰ期临床试验阶段。

8 调节激素水平的药物

研究发现，AD 患者脑内11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1）表达增高，其可催化糖皮质激素再生，导致认知功能失调，能潜在促进氨基酸导致的神经炎症。ActinogenMedical 公司的XanamemTM（30）是一种11β-HSD1 抑制剂，安全耐受，其Ⅱ期临床试验在轻度痴呆AD患者中开展，最新临床数据预计2019 年可知。ASP-3662 是由Astellas 制药公司研发的一种11β-HSD1 抑制剂，2017 年进入Ⅱ期临床，用于伴有情绪激动的AD治疗，然而截至2018 年4 月，在Astellas 公司的研发管线上已没有该项目。

9 结语与展望

随着世界人口老龄化加剧，AD 给人类社会带来的危害日趋显著。由于对AD 发病机制、生物标志物的了解局限，抗AD 药物的研发面临极大困难。极低的抗AD 药物研发成功率也是一个严酷事实。抗AD 药物的研发在艰难摸索中前行。

美国FDA 局长Scott Gottlieb 博士2018 年2 月发表声明，宣布FDA 将继续推进神经疾病领域创新疗法开发，并公布了抗AD 药物研发新指南的草案。考虑到AD 的疾病进展性，对不同阶段的病人或将有不同的治疗终点，认知和日常生活功能的改善将不再是唯一标准，这将给抗AD 药物研发带来重大改变。2018 年7 月绿谷制药宣布由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的GV-971 顺利完成Ⅲ期临床试验，并在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期水平。卫材公司的BAN2401 在一个持续12 个月的Ⅱ期临床试验中未达到一级终点，延长研究时间至18个月后发现其可显著延缓AD 进展。新方案的出现及积极的临床试验结果均为AD 治疗带来了希望。

分析抗AD 药物的研发现状及经验教训，结合现代药物研发理论及最新技术进展，预测未来成功研发抗AD 药物可能将取决于下面几个方面：1）新生物标记物的发现。早期干预有益于疾病治疗，有效的生物标记物可实现AD 的早期预测诊断及干预效果评价。2）新检测手段的建立。常用的神经心理学测验仅可用于诊断已有明显病理症状的AD 患者，当建立常规性的血液、神经影像学、基因测序等检测手段实现AD 的早期诊断。3）新发病机制的探究。通过基础研究，探明AD 发病机制，有助于确立最佳干预时间及位点，提供药物研发的生物药理机制和有效靶点。4）新研发思路的应用。AD 作为一种复杂的系统性退行性疾病，在药物研发中需有效运用系统生物学及网络药理的研究成果以及包括表型筛选在内的药物发现新技术。5）新治疗药物的开发。在化学药物研发的同时，加快实现包括免疫治疗、基因治疗的生物药物研究突破，从多种药物途径预防、预测、治疗AD。6）新研究方案的设计。重新思考目前AD 临床试验的方案设计，更多应用精准医学、转化医学的最新成果，有效选择病患人群。7）新合作模式的构建。AD 药物研发是一项艰巨的任务，耗时长、费用高，但预防、控制乃至治愈AD 的紧迫性和挑战性是人类健康事业中无法回避的一个现实问题，需要全球各政府、制药企业、学术界联手共同解决。

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