药咖访谈|“冷肿瘤”难治疗？可编程一体联动技术让“冷肿瘤”热起来！—访中国药科大学涂家生教授和孙春萌副教授

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    程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，在非小细胞肺癌、肾癌、霍奇淋巴瘤等癌症中都起到了较好的治疗效果。但是对于免疫浸润程度低、PD-L1表达低的肿瘤（俗称“冷肿瘤”）的治疗效果却不尽如人意。

药咖访谈

—访中国药科大学涂家生教授和孙春萌副教授

    中国药科大学涂家生教授和孙春萌副教授团队携手华中科技大学罗亮教授团队，首度提出了“可编程一体联动技术”的概念，采用联合给药方式，在提高免疫细胞浸润量的同时，屏蔽PD-L1的高表达，使“冷肿瘤”热起来，实现了良好的治疗效果。该研究成果，Mild-photothermal therapy potentiates anti-PD-L1 treatment for immunologically cold tumors via an all-in-one and all-in-control strategy（基于温热效应的“可编程一体联动”策略在冷肿瘤联合免疫治疗中的应用）近期刊登在Nature Communications杂志（影响因子11.878）上。

    相信大家一定对“冷肿瘤”、“热肿瘤”、“可编程一体联动技术”充满好奇，《药学进展》编辑部与新媒体团队、CPUap访谈者为此拜访了涂老师和孙老师的实验室，并有幸听两位老师介绍在其课题设计和实施过程中的思路与方法。

    希望通过本文，与各位读者朋友一起分享这精彩而充实的1小时。

课题组主要研究方向：

    药用辅料的开发、质量控制及其应用，新型药物递送系统的研究，环境敏感型多肽的设计和应用，融合蛋白的构建，生物大分子药物递送等。近年来在肿瘤联合免疫治疗、纳米药物递送、智能响应型载体等研究领域取得了一系列的进展，在Nature Communications, Journal of Controlled Release, Biomaterials等杂志发表SCI论文数十篇。

涂家生简介

    涂家生，三级教授，博士生导师。1986.06于北京医科大学（现北京大学医学部）获学士学位，1992.06于中国药科大学获博士学位，2001-2003在美国University Of the Pacific和University of California at San Francisco从事博士后学习和研究。

    先后担任第九、十届国家药典委员会委员，现任第十一届国家药典委员会执行委员（药用辅料和药包材专业委员会主任委员）、美国药典委员会委员、国家药品审评中心首批专家库专家、国家药用辅料工程技术研究中心专家技术委员会副主任、美国University of the Pacific客座教授、江南大学兼职教授、Asian Journal of Pharmaceutical Sciences和《中国新药杂志》编委等。

孙春萌简介

    孙春萌，副教授，博士生导师。现任药学院药剂系副主任，共青团中国药科大学委员会副书记（兼）。江苏省“六大人才高峰”高层次人才，原国家药品审评中心外聘审评员，Asian Journal of Pharmaceutical Science青年编委，ACS Nano、Advanced Science等杂志同行评议专家。

    2011-2014在美国University of Southern California进行博士联合培养，2014年于中国药科大学获博士学位后留校任教至今。先后主持国家科技重大专项子任务、国家药典委员会专项课题研究、国家自然科学基金（81972894，81501579）、江苏省自然科学基金（BK20150702）等课题十余项，为2020年版《中国药典》起草和修订通则、指导原则、通用检查法等5项。

免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为肿瘤治疗的一种重要方法，但对免疫细胞浸润数量不足的“冷肿瘤”效果不佳。将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的治疗策略是当前ICB疗法研究的前沿热点。

    本文采用一种可编程脂质凝胶，将光敏剂IR820和免疫检查点抑制剂共同原位递送，通过温热效应使肿瘤由“冷”变“热”，同时充分利用该凝胶系统在不同温度条件下的相态变化，灵活控制aPD-L1释放，进一步解除肿瘤免疫抑制，改善肿瘤微环境，实现免疫正常化，在实现对原位瘤良好抑制作用的同时，还能够帮助机体建立免疫记忆，预防肿瘤复发和转移。

    基于本文所采用的温热免疫共生疗法，研究人员首次提出“可编程一体联动”策略，为肿瘤联合免疫治疗中实现可控的药物释放和肿瘤微环境调节提供了一种全新解决方案。

奇

ORIGINAL INSIGHTS
  肿瘤也会”忽冷忽热“？

    异质性作为肿瘤最鲜明的属性，始终困扰着肿瘤研究者。所谓“道高一尺，魔高一丈”，肿瘤治疗策略不断进步的同时，肿瘤也在不断进化。

    涂教授生动地将肿瘤细胞称作“smart cell”，在治疗手段的刺激下，聪明的肿瘤细胞会激活一系列应激通路躲避治疗带来的杀伤作用，“冷”就是肿瘤发挥自身保护后所处的一种免疫惰性状态。

    冷肿瘤与热肿瘤的概念最早是在2015年由Cancer Research报道。该报道将肿瘤划分为4类，划分依据为肿瘤表面PD-L1的表达量以及肿瘤区域的免疫浸润情况。如果免疫浸润程度低且PD-L1表达量低，则是冷肿瘤；反之则认定为热肿瘤。

    肿瘤淋巴浸润程度较高并不表示免疫细胞就一定会攻击肿瘤，因为若PD-L1的表达量高，免疫细胞的抗肿瘤作用将受到抑制。为了在提高冷肿瘤免疫浸润量的同时屏蔽PD-L1升高带来的弊端，涂教授和孙副教授的团队就采用了联合给药的方式，一方面提高免疫细胞的浸润量，另一方面采用PD-L1抗体阻断免疫抑制效应，实现了良好的协同治疗效果。

    现在对于冷热肿瘤的界定并没有严格统一的标准，相关报道还在不断涌现，涂教授与孙教授的团队走在了研究冷热肿瘤转化的前沿，运用“可编程一体联动”的策略构建脂质液晶凝胶储库，不仅在冷肿瘤到热肿瘤转变方面的积极探索体现了创新，严谨的整体设计也颇具新意。

新

ORIGINAL INSIGHTS可编程一体联动策略”是何方神圣？

    载体整合两种模型药物所形成的一体化脂质液晶凝胶储库在治疗过程中实现了联动，整个“可编程一体联动”一气呵成，点燃了“冷肿瘤”！

巧

ORIGINAL INSIGHTS“不可貌相”的载体组装设计

    文章首度提出了药物的“可编程一体联动技术”这一概念，这是一种针对肿瘤开展个性化治疗的策略，在一体化“all in one”的基础之上，进一步实现了联动“all in control”。

    该团队在研究中采用了两种FDA批准的常用辅料，借助乳化技术实现了亲、疏水药物的高效荷载。相变温度可通过载体比例灵活调整，由温度触发的相变过程能够调控药物释放，其本身也发挥了光热治疗作用。可编程的凝胶目前临床上单一的PD-L1抗体临床治疗有效率只有20%左右，因此一般采用联合治疗的手段，也就会涉及到两个药物或两种治疗手段的同时应用。

    采用凝胶体系可使两种或多种治疗手段直接定位到肿瘤部位，实现原位精准治疗。

    此外，免疫检查点抑制剂仍存在诸多弊端，例如免疫因子风暴，可能导致全身的免疫反应因此局部性免疫检查点的应用也能有效减少副作用。这就是载体设计的出发点。

    采用的载体材料看似平凡——两种FDA批准的常用辅料，其组装成凝胶储库后的可编程性赋予其深刻的内涵，可谓“不可貌相”。

孙春萌老师指导论文共同第一作者李亚楠

Every minute countsKnowledge is power

治

ORIGINAL INSIGHTS 光热加编程“双重武装”治疗

    此前曾有研究提出，50-60℃的高温对肿瘤有较好的杀灭作用，但这样的高温对于患者的依从性差，极大限制了临床运用。

    涂家生教授、孙春萌副教授和罗亮教授团队在研究中从临床应用的角度出发，选取了37℃、39℃，以及略高于发烧体温的43℃、45℃这些可称为温热的温度，并测定了在这些温度下实验细胞与正常细胞的耐受程度，以期为患者提供顺应性更强、更温和的治疗。

    研究中，团队通过激光源或近红外光照的距离以及功率来控制与调节温度。此外，动物层面研究构建的是浅表性的皮下异位肿瘤模型，可通过红外成像仪进行相对准确的控制。

    除温度的控制外，研究所采用的剂量方案，是基于个性化治疗而设计的的预编程给药方案。区别于其他个性化治疗针对不同患病个体给出不同治疗方案，该研究中的个性化是针对不同的肿瘤。

    由于不同的肿瘤内部的环境不同，其对于凝胶的侵蚀性存在差异，导致体系的溶蚀性或降解性能大相径庭。

    在乳腺癌和黑色素瘤这两种肿瘤模型的治疗过程中，可针对不同的肿瘤类型及其特点，能够灵活调整方案（例如调整光照的次数），体现了该凝胶体系的普适性潜力。

用

ORIGINAL INSIGHTS临床转化的曙光

    孙春萌副教授提到，这种局部定点的治疗是极有应用前景的方向，光热治疗走上临床大有希望，目前，国内许多肿瘤医院已专门设有肿瘤热疗研究室。

    本次研究采用的光热是一种直接而可控的手段，除光照之外，还有很多类似的技术，例如微波产热，超声以及磁热。而光热疗法目前最大的局限是它的穿透性能不佳，对于深层次肿瘤可能效果不尽如人意。但腔道内的一些肿瘤，例如直肠癌等，可以使用探针，实现定位的光热。

    此外也有一些有关介入治疗的研究，应用于深层或内部的肿瘤。该项研究中提出的“温热”这种技术手段既温和又有效，为未来在临床中的应用提供了非常好的思路。

    目前，实验研究已经在动物模型中已显示出显著的肿瘤抑制作用等各项优点，团队也在积极探索临床应用，力争真正普惠患者。

    本着谦虚严谨的态度， 孙春萌副教授表示已发表的文章仍然有许多地方可以继续完善，现在团队也在对已发现的问题开展进一步的深化研究。

源

ORIGINAL INSIGHTS 思维碰撞迸发灵感

    谈及与华中科技大学罗亮教授团队的合作， 孙春萌副教授说这也是一个偶然的机会。第一作者是他们实验室毕业的博士，正巧在罗教授实验室做博后，为双方合作搭建了桥梁。

    关于团队后续合作问题， 孙春萌副教授说到：“后期仍然有合作的计划，因为跨学科的结合才可以激发出更多的灵感，各个单一学科的发展都会碰到瓶颈，只有发散思维与其他的学科进行更多的结合，才可以找到更多的灵感以及突破点，以后我们的合作一定会越来越广泛。”

愿

ORIGINAL INSIGHTS 热爱、自律、讨论、刻苦斩去科研路上的荆棘

    谈及科研道路上的酸甜苦辣，孙春萌副教授分享出了自己的科研心得。

    首当其冲的一点是热爱。想要做好研究最重要的一点，就是要去热爱它，这是成功的基础。

    第二，自律。有句话说，自律的人不一定优秀，但优秀的人一定自律。自律是一个人优秀的品质，是自我约束的表现，也是刻苦勤奋的写照。无论是谁，只有自律才能给别人做好表率，才有资格去引导和要求他人，也只有自律才能在个人追求成功的道路上走的更远。

    第三，多读多看多思考多动手。这样不仅可以提高工作效率，还可以得到更多的思路。不能光想不做，也不能光做不想，要学会合理分配时间。最后，刻苦。学会吃苦、学会专心做事，才能做好科学研究。

freshflower满满的干货

在肿瘤治疗问题上，要攻坚克难取得胜利仍是一场持久的战役。

涂家生、孙春萌团队的肿瘤联合免疫治疗方法现已取得一定的研究成果，但两位老师表示，要实现其研究价值还是得去临床做实践，以确保患者能最大限度地从临床治疗中获益。

肿瘤治疗研究是一个漫长的过程，衷心希望“可编程一体联动技术”实现临床转化，给肿瘤患者带来更多的希望，让肿瘤患者的春天到来得更早！

小编团队与涂家生教授、孙春萌副教授合影
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前期调研丨邵凌涵 罗同琴 张润楠

采访丨杨杉 范香成

撰稿丨杨杉 邵凌涵 罗同琴

图文排版丨范香成

视频制作丨倪傲挺，李锋

配音丨邵凌涵

指导老师丨杨臻峥

CPUap-访谈者/《药学进展》新媒体团队

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