DPP-4抑制剂类糖尿病药物的合成路线汇总
糖尿病简直就是狗皮膏药，一旦拥有就难再脱身，问题是它不是你值得拥有的呀！天估计都不知道人类和它的战争何时才是尽头，但是这并不能动摇人类和它斗争的决心。当然，人类努力的结果还是很丰硕的。除了磺脲类、格列酮、胰岛素这老一代“三巨头”，近年来又出现了新一代“三巨头”：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)。笔者在SGLT-2抑制剂类糖尿病药物合成路线汇总中简单的总结了SGLT-2类药物的合成路线，笔者认为作为治疗2型糖尿病的重要利器，目前备受关注的一类新型口服降糖药物--DPP-4抑制剂也是值得大家关注的。DPP-4抑制剂具有双向调节胰岛α细胞和β细胞的作用，强效降糖同时，具有良好的安全性和耐受性，并可以改善胰岛功能，对体内众多其他底物也有作用,具有降糖之外的多重获益。本文笔者将就DPP-4抑制剂的合成路线做一个简单的汇总。
01
西格列汀
可单独应用，或与其他口服降糖药组成复方药物治疗2型糖尿病，其优点是安全性好，低血糖及体重增加的不良反应发生率低。
其结构如下:
其合成路线如下：
该路线使用价格低廉的拆分试剂代替昂贵的手性催化剂得到高纯度的西格列汀，大幅度的降低了成本，且合成工艺稳定性良好，操作简单，总收率约为28%，是一条不错的路线。
02
维格列汀
维格列汀的健康人体的药动学研究表明，本品口服给药后迅速吸收，吸收率为85%，蛋白结合率为4%～17%，Tmax为1～2 h。当给药剂量在25～200 mg时，血药浓度与给药剂量呈线性关系，t1/2为1.5～4.5 h。按25～200 mg单剂量给药时，在30～60min内，血浆中DPP-4的抑制率能达到90%以上，但抑制的持续时间与剂量有关，当剂量为50和100 mg时，DPP-4的12 h抑制率分别为70%和90%，而100 mg组DPP-4的24 h抑制率为40%。
其结构如下:
其合成路线1如下：
其合成路线2如下：
其中路线1是原研路线，该路线较短，所需原料在市场上均有稳定的供应，且价廉易得；工艺具有操作简单、反应条件温和、产生的“三废”少等特点，适合工业化生产。
03
沙格列汀
沙格列汀可特异性延长对DPP-4的抑制从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间,降低血糖2011年5月5日在中国获得上市批准,商品名：安立泽。
其结构如下:
其合成路线如下：
该路线是原研路线的的改进路线，改进后的路线更加简洁，减少了三氟乙酸酐的消耗，化合物6的价格低廉，缩合条件温和，且避免使用常见的缩合试剂，使得成本进一步降低。本实验目标产物不需要用制备液相纯化，经重结晶即可得到状态较好的化合物8，收率35.6%，产品纯度在99.9%以上，反应适于工业化生产。
04
阿格列汀
阿格列汀在65岁或以上患者和较年轻患者间，未观察到总体安全性或有效性存在差异。临床经验未能确定老年患者和较年轻患者的反应存在差异，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。
其结构如下:
其合成路线如下：
05
利格列汀
利格列汀作为一线单药及二线双联适应证获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，成为我国目前唯一适应证最全的 DPP-4 抑制剂（单药/与二甲双胍联合/与二甲双胍和磺脲类药物联合使用），为广大糖尿病患者提供了一种强效、安全及简便的治疗方案。
其结构如下:
其合成路线如下：
06
替格列汀
替格列汀临床使用最大剂量为40 mg/天，并未发现 QT 间期延长，尽管如此，超剂量使用QT 间期瞬间会延长，因此在长期或联合应用时仍应警惕。另一方面，替格列汀能改善左室和内皮功能，尤其是左室舒张期功能。
其结构如下:
其合成路线如下：
07
阿拉格列汀
近期，发表于《糖尿病调查》杂志上的文章发表了一篇报道，报道中指出接受二肽基肽酶4抑制剂治疗的2型糖尿病患者，使用阿拉格列汀可以在一定程度上，改善低密度脂蛋白胆固醇的水平。
其结构如下:
其合成路线如下：
08
奥格列汀
奥格列汀为每周给药一次的口服降糖药，改善了用药依从性。用药依从性差是临床实践中常见的问题，特别是在慢性无症状性疾病，例如2型糖尿病、脂质异常和高血压病。在2型糖尿病患者中，改善用药依从性对长期治疗期间维持良好的血糖控制，从而预防2型糖尿病的加重，以及并发症的发生和进展至关重要。
其结构如下:
其合成路线如下：
参考文献：
1,Drugs & Clinic, 第31卷， 第10期， 2016年10月；
2,J Int Pharm Res, Vol.42, No.2, April, 2015；
3,Chinese Journal of New Drugs 2018, 27(2)；
4,,Chemical Researchand Application, Vol.27, No.12, Dec., 2015；
5,CN 106349237, 2017；
6,WO 201612927； WO2016/12927 WO2016/12927
7,CN 106543187.
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