过量灌装和过量投料

1过量投料

药物在制剂生产过程中的过量投料的话题被大家广泛地讨论，也有药审部门和专家发文指导。药品在生产或者储存过程中原料药有可能损失或者降解，为了弥补这种损失，在投料的时候对有可能损失的部分进行过量地投料。但是，包括ICH在内的相关法规却不提倡这种行为，除非能提供合理的证明。本部分对过量投料的原因、风险以及相关法规做一个简单的梳理。

过量投料原因：

药物制备工艺链中或者储存过程中化学降解。

药物制备工艺链中过滤吸附，容器吸附，残留以及管道死体积导致的物理损失。

过量投料风险：

1，伴随着主药投料量的增加，在原有制备流程中的降解的药物量也增加了，导致成品中杂质绝对数量的增加，由此带来了不可预测的药物不良反应的风险。

2，单纯地增加主药的投料量，而处方中其他辅料(包括易降解辅料和制备条件下相对稳定的辅料) 并没有等比例的增加，造成处方中主药与辅料比例的变化，使得申报的注册处方与实际的生产处方不一致。

关于过量投料的法规或者法规解释

1.ICH Q8( R2)

一般不提倡在药品生产中过量使用原料药，以补偿药品在生产或其有效期内的降解，或试图延长产品的货架寿命期。任何在药物制剂生产中的过量使用，不管是否出现在最终的制剂成品中，都需证明是否考虑了产品的安全性与有效性。该证明包括以下信息: ① 超过的量。② 过量的理由( 即补偿预期并被证明了的生产中的损失) 。③ 超过的量的合理性说明。在批配方(3.2.P.3.2)列出的原料药的量之中，应包含过量的情况。

2.CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答

http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312268

十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？

回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。

一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。

3.《中国药典》2015年版四部，“检验方法和限度”中的二十六条

 “制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可避免偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定的，生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。”该规定说明：在满足一定条件下，允许进行过量投料。

从以上法规来看，过量投料是应该尽量避免的，法规也是不鼓励的。但是过量投料在制剂过程中无法避免时，CDE专家张星一对于过量投料撰文建议如下：“对于申报资料中出现的“过量投料”现象，建议在充分的研发基础上，开展有针对性的生产工艺验证，对“过量投料”进行溯源和量化分析。”

2过量灌装

过量投料的英文表达为overdose，一般是不容许的，而过量灌装的英文表达为overfill 和Excess volume，一般属于药典或者指导原则建议采用，目的是保证每次使用时的装量应能保证每次注射用量。

1.美国药典对过量灌装有规定，USP1151里面规定注射剂应该适量的过量灌装保证每次注射用量为标示量。具体的规定如表2：

表2 美国药典中过量灌装的规定

2.中国药典ChP2015对过量灌装也有规定，灌装标示装量为不大于50ml的注射剂时，应该按照下表适量增加装量。除另有规定外，多剂量包装的注射剂，每一容器的装量一般不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。

表3 中国药典中过量灌装的规定

3.此外，CDE发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》对过量灌装问题也提出了关注，在生产工艺部分“按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题：(1)过量灌装(overfill)：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。上述的规定表示在研究参比制剂时，应该关注原研制剂的实际过量灌装量。”

3总结

过量投料和过量灌装属于两个不同的概念，过量投料法规不鼓励，当不得不进行过量投料时，需要详细和充分的研究进行证明和验证。过量灌装一般针对注射剂灌装，目的是保证每次使用时的装量应能保证每次注射用量，有药典或者指导原则建议采用并规定具体灌装量。在进行仿制药开发时，应该关注原研制剂的实际灌装量。

参考文献：

http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314333

http://www.dxy.cn/bbs/thread/37974685#37974685http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312268

张星一, 田娜. 关于药物制备工艺中“过量投料”现象的分析与评价思路[J]. 中国新药杂志, 2018(7).

王绯. 药物制剂生产中的过量投料与标准中含量限度的表述关系[J]. 中国药品标准, 2012, 13(1):10-11.

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