肝癌治疗药物研究进展(2018)

题记

不同于前几期的恶性肿瘤相关药物进展汇总，对于肝癌，笔者想在此说些对于该疾病的感受。我们知道，丙型肝炎目前已经有了可治愈的神药~索非布韦，但对于我国相对更为严重的乙型肝炎，目前还没有里程碑式的药物，究其原因，是因为当前状态，国际前沿药物研究相对而言，并不“在意”乙肝，而因此所带来的无奈就是，针对于乙型肝炎的特效药，还有多久才能研制而出，无从知晓。同样，肝癌也有着相似的情况。由于国外发达国家的肝癌患病情况，相对没有我国严重，故而，针对于肝癌的靶向药物研发也就相对迟滞。而以上问题的总结性感慨就是，新药研发的重责，终究要落在我们中国人自己的肩上。

1. 国家癌症中心发布数据(2018)

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。数据显示，肝癌位列全国恶性肿瘤发病第4位，疾病负担男性重于女性，发病率位列第3位；我国肝癌发病、死亡从高到低依次为西、中、东部地区；乙型、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、饮酒、非酒精性脂肪肝肝、肥胖等因素是肝癌的危险因素。

图1  全国发病率前5为癌症

2. 指南~《原发性肝癌诊疗规范》(2017年版)

2017年6月，国家卫生和计划生育委员会在2011版肝癌诊疗规范的基础上，结合近年来国际与国内肝癌诊治的研究进展，修订发布了最新的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》，向全球肝癌诊治领域提供了中国经验。

☆~高危人群

对肝癌高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄40岁以上的男性风险更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段，建议高危人群每隔6个月进行至少一次检查。

☆~肝癌的血清学分子标记物

血清甲胎蛋白(AFP)是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准：AFP≥400 μg/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。约30%的肝癌患者AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率25。其它常用的肝癌诊断分子标志物：包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。

☆~肝癌的临床诊断标准及路线图

乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，对于肝脏占位性病变的诊断和鉴别诊断有重要的价值。近年来，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与肝癌的关系越来越引起重视。AFP在缺乏敏感的影像学方法情况下曾用于肝癌的临床诊断，如果AFP≥400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤情况下，则高度提示肝癌。结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断(见图2)。

图2  肝癌诊断路线图

☆~分期

肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。影响肝癌患者预后的因素很多，包括肿瘤因素、患者一般情况及肝功能情况，据此国外有多种的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具体分期方案见图3。

图3  肝癌临床分期及治疗路线图

☆~治疗

肝癌治疗领域的特点是多种方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定的矛盾。因此肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为病人提供一站式医疗服务、促进学科交流，并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持，但也需要同时考虑地区和经济水平差异。当前，主要治疗方式有“肝切除术”、“肝移植术”、“局部消融治疗”、“介入治疗”、“放射治疗”、“全身治疗”......

3. 药物相关~全身治疗

对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。

☆~分子靶向药物

迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益(证据等级1)。最常见的不良反应为腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等(证据等级1)，一般发生在治疗开始后的2-6周内，可用于肝功能Child A、B级的患者(证据等级1)。而相对于肝功能Child B级，ChildA级的患者生存获益更明显。

☆~系统化疗

传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存效益。

根据EACH研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好(证据等级2)。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

化疗适应证主要为：①合并有肝外转移的晚期患者；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和TACE者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治疗后复发的患者。

化疗禁忌证为：①ECOG PS评分＞2分，Child-Pugh评分＞7分；②白细胞计数＜3.0×109/L或中性粒细胞计数＜l.5×109/L，血小板计数＜60×109/L，血红蛋白＜90 g/L；③肝、肾功能明显异常，氨基转移酶(AST或ALT)＞5倍正常值和/或胆红素显著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28 g/L，肌酐(Cr)≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)＜50 ml/min；④具有感染发热、出血倾向、中-大量腹腔积液和肝性脑病。

☆~免疫治疗

肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂(干扰素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫检查点阻断剂(CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等)、肿瘤疫苗(树突细胞疫苗等)、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞，即CIK)。这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。

4. 数据库介绍~肝癌相关治疗药物

通过数据库查询，近年来针对肝癌而开发上市的药物，在癌症治疗药物这个大家族中，进展缓慢，重点药物依旧是索拉非尼；处于NDA&BLA状态的药物＜10个；临床3期药物几十个，详情见表1。

☆~已上市药物

如指南所述，当前上市药物，尤其是靶向药物，最为重要、最被证明的，即为2005年上市、由拜耳开发的索拉非尼。

&~已报道的药物化学结构

☆~NDA & BLA申请

目前，处于NDA申请状态的药物，有4个品种，分别为Genta公司开发的Oblimersensodium、BL&H公司开发的BLNP-020、辉瑞/吉利德等公司开发的诺拉曲塞、以及康哲药业的酪丝亮肽；BLA申请方面，有2个品种，分别为NymoxPharmaceutical/ Recordati开发的Fexapotidetriflutate 、江苏恒瑞/Incyte的Camrelizumab(卡瑞利珠单抗) ，详情见表2。

&~已报到的药物化学结构

☆~临床3期

当前，用于肝癌治疗，总体进展处于3期临床药物，超过30个，大部分为化学药物，开发公司相对比较分散，无一家独大现象。见表3。

&~已报到的药物化学结构

5. 小结

自改革开放以来，我国的经济增长是有目共睹的，我国公民的生活状态也得到了质的飞跃，从“吃不到”到“能吃到”再到“暴饮暴食”，成为了一大批人的真实生活写照。但可惜的是，健康意识并没有随着物质的增长而呈正相关。且直至今日，试问，多少男性同胞过了30岁之后，能逃过脂肪肝的侵袭！脂肪肝、酒精肝、肝炎...等等，肝脏疾病似乎并不是多严重的事，甚至许多人会一笑而过，不去理它，但一旦其放肆扩张，恶化到真正的肝细胞癌，真的是一件非常可怕的事情。而对于我国，肝病相对严重的国家，在预防的同时，更为优秀的靶向治疗药物，亟待开发。对于此，笔者了解到，国内还是有许多制药企业在肝脏疾病方面下了很大的功夫，但由于历史原因也好、客观因素也罢，神药目前还未出世。不过，相信通过国内制药人的不懈努力，在这一点上，一定会开花结果，真正的功在当代利在千秋！

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