2018年7月全球批准新药概况
2018年7月，FDA共批准6个新药，其中有4个是全球首批新分子实体(NME)药物，分别是治疗天花的Tecovirimat、治疗疟疾的琥珀酸他非诺喹(Tafenoquine Succinate)、治疗急性骨髓性白血病的Ivosidenib和治疗于子宫内膜异位症相关的疼痛的Elagolix sodium。欧盟批准1个新分子实体药物Inotersen，用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病。韩国批准1个新分子实体药物Tegoprazan，用于治疗糜烂性食管炎和胃食管反流疾病。
1Tecovirimat
Tecovirimat于2018年7月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Siga Technologies在美国上市销售，商品名为Tpoxx®，用于治疗成人和体重至少13 kg的儿童患者的天花病(Smallpox disease)。该药曾于2006年，被FDA授予治疗天花感染的孤儿药资格，并于2010年，被FDA授予治疗痘病毒感染的孤儿药资格[1]。此次获批也是通过优先审评而获得。
天花(Smallpox)，是由天花病毒引起的一种烈性传染病，曾经是全球范围内死亡率非常高的一种传染性疾病。人类曾经历过近200年坚持不懈的疫苗接种，来预防天花。直到1979年10月26日，世界卫生组织宣布天花彻底消灭，人类健康才免于被天花疾病威胁。但是，由于天花疫苗接种会带来严重的副作用，而且有少量天花病毒样本封存，所以存在着天花卷土重来或者天花病毒被恐怖分子用作生物武器的隐患，所以研制出一种能够治疗天花的药物，对于保护人类健康不被天花威胁具有重要意义。
Tecovirimat是一种靶向正痘病毒VP37包膜蛋白的抑制剂，能阻断包膜蛋白与细胞Rab9 GTP酶和TIP47的相互作用，阻止病毒形成可在细胞间传播的包膜病毒子。因此，Tecovirimat可以防止病毒离开被感染的细胞，并防止病毒在体内传播扩散，从而达到治疗的目的[2]。
Tecovirimat治疗天花病的有效性尚未在人类天花患者中确定，因为目前没有充分的、能够良好控制的实验方案可行，而在人类中诱导天花病以研究药物的疗效不符合道德规范。Tecovirimat治疗天花的有效性是建立两种动物模型和该药在健康成人志愿者体内的药代动力学以及安全性数据基础上的。
动物模型试验分别对感染猴痘病毒的食蟹猴和感染了兔痘病毒的新西兰白兔(NZW)进行疗效研究，以生存率作为这些研究的主要疗效终点。结果显示，与安慰剂相比，Tecovirimat治疗感染病毒的食蟹猴和新西兰白兔14天后生存率统计学意义上的显著提高，但在感染病毒第6天才开始给予食蟹猴治疗的情况除外。尽管如此，在动物研究中观察到的存活率可能无法预测临床实践中的存活率[2]。人体药代动力学和安全性研究是在449名健康成年志愿者中进行的安慰剂对照试验。每日两次给药600 mg，持续14天，结果并没有发现有不良事件发生，证明了该药对人体的安全性[3]。
Tecovirimat是迄今为止第一款获批用于治疗天花的新药，该药为人类健康免于天花疾病威胁提供了又一个保障，所以该药的批准可谓是人类公共卫生领域的一个重要里程碑。
2Tafenoquine Succinate(琥珀酸他非诺喹)
琥珀酸他非诺喹(Tafenoquine Succinate)于2018年7月20日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由葛兰素史克(Glaxosmithkline)在美国上市销售，商品名Krintafel®。他非诺喹是一种氨基喹啉衍生物，被批准单剂量给药用于16岁及以上疟疾患者，根治(预防复发)由间日疟原虫(P.vivax)导致的疟疾。2013年，该药治疗间日疟在美国获得孤儿药资格和突破性疗法认定[4]。琥珀酸他非诺奎是近60多年来第一个获批的单剂量根治间日疟的药物。
疟疾是一种由疟原虫属寄生虫引起的疾病，恶性疟可能发展成严重疾病，并且往往会致命。间日疟是仅次于恶性疟的第二大疟疾杀手，在东南亚和拉丁美洲最为盛行。间日疟原虫能首先能感染血液，难以诊断；并且间日疟原虫能以休眠体状态潜伏在肝脏中，在一段时间(可能数周或者数年)之后，导致疟疾复发，并伴有复杂并发症。目前，间日疟的最佳治疗手段是给儿童和成人患者(孕妇和不足6个月大的婴儿除外)服用伯氨喹，这种药物可以杀死在肝脏中的间日疟原虫休眠体。然而，伯氨喹也有缺点：一是患者需要连续服药14天，才能达到治疗目的，周期长；二是对于患有G6PD缺乏症的患者，该药的使用受到了限制，该药物会导致该类患者红细胞破裂甚至溶血，可能造成致命的后果[5]。据世界卫生组织报道，疟疾主要在非洲区域流行。2016年，非洲地区占疟疾病例总数的90%，占疟疾死亡总数的91%[6]。因此，人类还需要继续研制出能够克服已有药物的缺点，并能够同样有效防止疟疾复发的抗疟疾新药。琥珀酸他非诺喹就这样应运而生！
琥珀酸他非诺喹的分子靶点目前尚不清楚。琥珀酸他非诺喹是一种8-氨基喹啉抗疟药，对间日疟原虫感染肝脏阶段包括间日疟原虫的休眠子(休眠阶段)都有活性。除了对寄生虫的影响外，琥珀酸他非诺喹还会导致体外红细胞萎缩。
琥珀酸他非诺喹用于根治疟疾并预防复发的临床安全性和有效性的评估基于一项综合性全球临床试验项目。其中包括两个最重要的随机、双盲临床三期试验研究，一是DETECTIVE试验(TAF112582)，主要研究他非诺喹与氯喹(chloroquine，血液阶段抗疟疾药)联合用于间日疟成人患者的疗效、安全性和耐受性；另外一个是GATHER试验(TAF116564)，旨在研究他非诺喹相较于伯氨喹(primaquine，目前唯一可用于根治间日疟的药物)的溶血发生率、安全性和有效性[7]。
DETECTIVE (TAF112582)通过522例间日疟原虫所致的疟疾患者，评估了他非诺喹的有效性、安全性和耐受性，该研究达到了其主要终点。数据显示，在6个月的随访期内，与安慰剂组相比，使用他非诺喹的治疗组有统计学上显著更高比例的患者无复发(60％ vs 26)，复发风险优势比(OR)为0.24 (p <0.001.5)。此外，使用14天伯氨喹的治疗组与安慰剂组相比，也有着统计学上显著更高比例的患者无复发(64％ vs 26％)，复发风险优势比为0.20 (p <0.001)。不良事件发生率分别为：他非诺喹组63％，伯氨喹组59％，氯喹组65％，严重不良事件发生率分别为8％、3％、5％。
GATHER (TAF116564)是在251名患者中进行，评估使用他非诺喹的溶血发生率，以血红蛋白下降的发生率为主要终点。结果显示，两个治疗组血红蛋白下降发生率都非常低，他非诺喹+氯喹治疗组为2.4％，伯氨喹+氯喹组为1.2％，比例差异(95％CI)为1.23％ (4.16％，4.98％)，没有一例患者需要输血。不良事件发生率分别为：他非诺喹组72%，伯氨喹组75%，严重不良事件发生率分别为4%、1%[8]。
他非诺奎作为60多年来第一个获批的单剂量根治间日疟的药物，无疑是抗疟疾药研发事业的重大突破。其单剂量给药就能根治疟疾，这一优点能使疟疾患者不用长疗程给药治疗，依从性得到提高。该药的问世为疟疾肆虐地区的人们减轻了治疗负担，带来了新的希望！
3Ivosidenib
Ivosidenib于2018年7月20日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Agios Pharmaceuticals上市销售，商品名为Tibsovo®。Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)的口服靶向抑制剂，被批准用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病(R/R AML)的成人患者。Tibsovo®是目前为止第一个也是唯一一个获得FDA批准治疗IDH1突变的R/R AML的药物。该化合物起初是由Celgene 和Agios Pharmaceuticals合作开发，2018年6月，基石药业和Agios制药公司宣布达成独家合作与授权许可协议，推进ivosidenib的单药或联合治疗在中国的大陆、香港、澳门及台湾地区(“大中华区”)的临床开发和商业化。2015年，该化合物因治疗急性骨髓性白血病而获FDA快速通道和孤儿药资格[9]。
AML是一种以疾病快速进展为特征的血液和骨髓癌，是成人患者中最常见的白血病类型。AML发病率随着年龄的增长而显着增加，绝大多数患者对化疗无响应，容易发展为复发/难治性AML，AML的五年存活率约为27％。其中IDH1突变而导致的AML患者，约占AML病例的6％至10％[10]。
Ivosidenib是一种小分子抑制剂，靶向作用于突变的异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)。导致白血病细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高的那些突变，称为易感IDH1突变，这类突变中最常见的是R132H和R132C置换突变。Ivosidenib在体外能以比抑制野生型IDH1低得多的浓度选择性抑制IDH1 R132突变。在IDH1突变的AML的小鼠异种移植模型中，Ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2-HG水平降低，并能在体外和体内诱导髓样分化。在来自具有突变IDH1的AML患者的血液样品中，Ivosidenib不仅在体外降低了2-HG水平，减少了胚细胞计数，并且增加了成熟骨髓细胞的百分比[11]。
Ivosidenib的疗效评估是基于一项开放标签，单组，多中心临床试验(AG120-C-001研究，NCT02074839)。该试验共有174名患有IDH1突变的复发或难治性AML患者，他们被指定接受500 mg每日剂量，直至病情进展、出现不可接受的毒性、或接受造血干细胞移植[11]。Ivosidenib的疗效确定是基于完全缓解率(CR)和部分血液学改善的完全缓解率(CRh)之和，CR + CRh的持续时间以及从输血依赖性到不依赖输血的转换率。试验结果主要有以下6点：(a) CR + CRh率为32.8％ (174例患者中57例，95％CI：25.8-40.3)，其中CR率为24.7％ (174例患者中有43例，95％CI：18.5-31.8)，CRh率为8％ (174例患者中有14例，95％CI：4.5-13.1)。(b) CR + CRh的中位持续时间为8.2个月(95％CI：范围5.6-12个月)。(c)对于达到CR或CRh的患者，从治疗开始达到CR或CRh最佳反应的中位时间为2.0个月(范围：0.9-5.6个月)。(d)在基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注的110名患者中，有41名患者(37.3％)在基线后56天内不依赖RBC和血小板输注。(e)在基线时不依赖RBC和血小板输注的64名患者中，有38名患者(59.4％)在基线后56天内保持不依赖输血。(f)174名患者中有21名(12％)在Ivosidenib治疗后继续进行了干细胞移植[12]。
Ivosidenib是目前唯一一个获得FDA批准的靶向治疗IDH1突变的R/R AML的药物，势必有着良好的市场前景。与Ivosidenib同时获批的还有雅培的RealTime®，一种IDH1伴随诊断试剂盒，用于筛选可以使用Ivosidenib治疗的R/R AML病人，为IDH1突变的AML患者能得到及时有效的治疗提供了有力保障。另外，由于基石药业和Agios制药公司达成了独家合作与授权许可协议，Ivosidenib的获批，对基石药业来讲无疑是一个重磅好消息，除了能带来股市行情的利好，同时也为基石药业带来更多的发展机遇和光明前景，但最终这只业内“独角兽”发展如何，让我们拭目以待！
4Elagolix Sodium
Elagolix sodium于2018年7月23日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Orilissa®。该化合物最初由Neurocrine Biosciences研发，后授权给艾伯维对该药全球范围的开发和商业化权利。2017年11月由艾伯维向FDA提交上市申请。
Elagolix sodium是一种促性腺激素释放激素受体(GnRH receptor)拮抗剂，被批准用于治疗子宫内膜异位症并伴有中度至重度疼痛。Elagolix是近十多年来FDA批准的第一个通过口服给药治疗该适应症的药物，并且此次批准也是通过优先审评通道而获得。此外，该化合物用于控制与子宫肌瘤相关的重度月经出血的临床三期研究也在进行中[13]。
子宫内膜异位症是美国最常见的妇科疾病之一，仅在北美就有550多万妇女受该病困扰，子宫内膜异位症最常见的两种症状是疼痛和不孕症。这种疼痛非常强烈，以至于它会影响女性的生活质量，从人际关系到日常活动。有些女性没有子宫内膜异位症的症状，直到她们怀孕有困难[14]。
子宫内膜异位症相关疼痛的治疗选择通常有口服避孕药、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、阿片类止痛药、激素疗法和手术治疗等。这些药物对部分女性的疼痛缓解有效，但很少是针对子宫内膜异位症的治疗。通常外科手术(如剖腹手术、腹腔镜检查或子宫切除术)疗法对于子宫内膜异位症的严重疼痛患者是最好的选择，但并不是所有患者都能通过手术治愈[15]。因此，需要科学家们研制出一种新药，能够治愈甚至预防这种痛苦的疾病。
Elagolix是一种GnRH受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。使用Elagolix可导致对黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌产生剂量依赖性抑制，从而导致血液中卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的浓度降低[16]。
Elagolix每日一次150 mg和每日两次200 mg用于治疗子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛的疗效是基于两项多中心、双盲、安慰剂对照的三期临床试验，分别是EM-1研究(NCT01620528)和EM-2研究(NCT01931670)，参与试验的子宫内膜异位症患者共有1686位[16]。
临床试验数据结果显示，Elagolix显著减少了三种最常见的子宫内膜异位症疼痛类型，分别是：每日月经骨盆疼痛，非经期骨盆疼痛和性交疼痛。在第3个月时与安慰剂组相比，接受Elagolix每日一次150 mg和每日两次200 mg治疗的女性患者每日月经疼痛和非经期骨盆疼痛的缓解率较高，并呈现剂量依赖性。
与安慰剂组相比，在第6个月时2个给予Elagolix的治疗组的每日月经疼痛和非经期骨盆疼痛相对于基线的平均降低值更高，具有明显的统计学意义。三期临床试验研究中的女性还需使用数字评定量表(NRS)对其子宫内膜异位症疼痛每日进行自我评估。在第3个月时，Elagolix治疗组从NRS评分基线开始的评分与安慰剂组相比有显著的降低(p <0.001)。另外，每天两次服用Elagolix 200 mg的女性的性交疼痛显著减少[15]。
Elagolix的批准为医生提供了另一种治疗方案，可根据女性特定类型和子宫内膜异位症疼痛的严重程度进行治疗，防止耽误治疗的最佳时期。Elagolix的应用，能使更多的患者免受手术治疗带来的痛苦，而且通过口服给药治疗子宫内膜异位症相关的疼痛，更加方便患者，顺应性更好。总之，Elagolix对于子宫内膜异位症患者和治疗这一疾病的医生来说意义重大。
5Inotersen sodium
Inotersen于2018年7月11日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)的成人患者的1期或2期多发性神经病变。该药由Akcea Therapeutics上市销售，首先在欧盟、冰岛、列支敦士登和挪威等地上市，商品名为Tegsedi®。Tegsedi®是全球首个获批治疗hATTR的RNA靶向治疗药物。
Inotersen最初是由Ionis Pharmaceuticals(前身是Isis Pharmaceuticals)研发，2018年3月，Ionis Pharmaceuticals与Akcea Therapeutics达成了一项独家全球许可协议，Akcea Therapeutics获得inotersen的全球商业化权利，同时Akcea也变成了Ionis的附属子公司。葛兰素史克也曾与Ionis合作研究过该化合物，但后来Ionis收回了该化合物的所有权。Inotersen曾先后获得美国FDA、EMA和PDMA授予的孤儿药资格，以及FDA颁发的快速通道资格认定。此外，截止2018年7月，Inotersen在加拿大也处于NDA申请阶段[17]。
hATTR是一种进行性、全身性和致命的遗传性神经疾病，属于甲状腺素运载蛋白淀粉样变性疾病的一种，由转甲状腺素蛋白(TTR)的异常形成和TTR淀粉样蛋白沉积在全身各种组织和器官中的聚集引起，TTR淀粉样蛋白沉积物在这些组织和器官中逐渐积累导致感觉、运动和自主神经功能障碍，通常对患者生命的多个方面产生影响。由于目前用于治疗该疾病的药物还比较有限，hATTR淀粉样变性症状出现3至15年后往往会导致患者死亡。据估计，全世界约有50,000名hATTR患者[18]。
Inotersen是一种反义寡核苷酸(ASO)抑制剂，能够抑制人转甲状腺素蛋白(TTR)的生成。Inotersen与TTR的信使RNA (mRNA)选择性结合导致突变型和野生型TTR的mRNA的降解，这可以阻止肝脏中TTR蛋白的合成，从而导致肝脏分泌的突变和野生型TTR蛋白水平显着降低，避免TTR蛋白在组织器官的沉积。
Inotersen的获批基于一项临床三期的多中心、双盲、安慰剂对照试验(NCT01737398)，其中最为关键性的研究为NEURO-TTR，由172例hATTR多发性神经病变患者参与。该项试验有两个主要终点：Norfolk糖尿病神经病变生活质量评分(Norfolk QoL-DN)和改良的神经病变影响评分+7 (mNIS+7)。
研究结果表明，与安慰剂组相比，Inotersen治疗组的患者在生活质量这一主要终点显著受益，在第15个月时，两组的Norfolk QoL-DN评分差异为11.68分(0.99 vs. 12.67，p = 0.0006)。mNIS + 7评分项的结果显示，与安慰剂组相比，在治疗15个月后，Inotersen治疗组有明显的疗效(p = 0.00000004)，这表明Inotersen治疗组的患者在疾病控制的主要终点中也显著受益。所以Inotersen治疗组与安慰剂组相比，患者的生活质量和疾病控制方面有着统计学意义上的显著获益，达到了治疗终点[19]。
Inotersen作为全球首个获批治疗hATTR的RNA靶向治疗药物，不仅仅是该疾病研究领域的一个重要里程碑，更重要的是Inotersen为该类遗传性疾病患者提供了更加有效地治疗手段，同时也为科学家们开发针对该类疾病的新药，提供了新的思路。随着该药在欧洲的获批，相信对美国和加拿大的NDA申请也会有一个积极的结果，也希望该药能在更多的国家和地区上市销售，造福更多的hATTR患者。
6Tegoprazan
Tegoprazan于2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，由CJ HealthCare在韩国上市销售。Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)和氢离子钾离子交换ATP酶(H+/K+ ATPase)抑制剂，批准用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎。Tegoprazan最初由辉瑞研发，2008年授权给RaQualia Pharma(从辉瑞脱离)合作开发。2014年由RaQualia Pharma授权给CJ，2015年CJ HealthCare与山东罗欣制药签订在中国共同研发酸相关疾病的协议。Tegoprazan用于治疗胃溃疡和螺杆菌感染的研究目前处于临床三期[20]。
胃食管反流病是一种十分常见的消化道疾病，在人群中发病率很高，主要症状表现是烧心、胸痛、泛酸和反流等，严重时会导致食管炎。调查显示，大约有7%的人几乎每天都会发生返流症状，而15%的人每月至少出现一次。甚至正常人在饮食不当后，也会出现烧心和反流的症状。该疾病在西方十分常见，人群中约7～15%有胃食管反流症状。所以食管反流病及其症状是非常普遍的，应该引起人们的重视。随着现代生活质量的提高，饮食结构发生了变化，肥胖的人群也增加了，这也导致了胃食管反流疾病的发生率增高。目前治疗该类疾病的方法有药物治疗和手术治疗，但都有各自的缺点，所以有必要研制新的治疗该类常见疾病的药物。
胃质子泵氢离子钾离子交换ATP酶是治疗酸相关疾病的主要药理靶点。钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)，能够通过与K+竞争性结合H+/K+-ATP酶来抑制胃酸分泌。Tegoprazan就是这样一种钾竞争性酸阻断剂，被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物，因为质子泵抑制剂是最常用的治疗胃食管反流病的药物，而Tegoprazan恰好能克服质子泵抑制剂的缺点[21]。
Tegoprazan的有效性和安全性可能基于两项III期临床试验。其中一项是双盲，主动控制的III期研究(NCT02456935)，该研究在韩国进行，以280名糜烂性食管炎患者为研究对象，第8周糜烂性食管炎的累积愈合率作为主要终点，比较Tegoprazan与埃索美拉唑的安全性和有效性。
另外一项III期临床试验，是双盲，随机，安慰剂对照试验(NCT02556021)。该试验在韩国324名患者中进行，主要终点是使用反流疾病问卷(RDQ)确定的4周时主要症状(胃灼热和反流)完全消退的患者百分比，从而评估每日一次Tegoprazan片剂(50 mg和100 mg)在非糜烂性反流病患者中的安全性和有效性。
Tegoprazan是一种新型的用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的钾竞争性酸阻断剂，并且在韩国是第一个用于治疗非糜烂性反流疾病的钾竞争性酸阻断剂[21]。该药的批准为该类疾病的治疗提供了新的选择，并且一定程度弥补了其他药物的缺点，使该类疾病能得到更好的治疗。2017年7月，中国批准了山东罗欣制药提交的Tegoprazan的临床试验申请，该公司已经在中国启动了用于治疗胃食管反流疾病的临床I期研究，我们期待会有积极的临床试验结果，并期待该药在中国早日获批，让更多患者获益。
参考文献：
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[2] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208627s000lbl.pdf(accessed July 2018)
[3] Siga Technologies官网：https://investor.siga.com/news-releases/news-release-details/pivotal-trial-data-siga-technologies-oral-tpoxxr-published-new(accessed July 2018)
[4] 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0769.html(accessed July 2018)
[5]抗疟药品事业会：https://www.mmv.org/malaria-medicines/malaria-treatment
[6] World health organization:http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
[7] GSK官网：
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-mmv-announce-start-of-phase-iii-programme-of-tafenoquine-for-plasmodium-vivax-malaria/ (accessed July2018)
[8] GSK官网：
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-mmv-announce-positive-headline-phase-iii-results-showing-single-dose-tafenoquine-reduces-risk-of-relapse-in-patients-with-plasmodium-vivax-malaria/(accessed July 2018)
[9] 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1848.html(accessed July 2018)
[10] Agios官网：http://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-approval-tibsovor-first-oral-targeted-therapy-adult(accessed July 2018)
[11] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211192s000lbl.pdf(accessed July 2018)
[12] Agios官网：
http://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-approval-tibsovor-first-oral-targeted-therapy-adult(accessed July 2018)
[13] 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0699.html(accessed July 2018)
[14] NIH:https://www1.nichd.nih.gov/publications/pubs/Documents/endometriosis-2002.pdf
[15] Abbvie官网：
https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-receives-us-fda-approval-orilissa-elagolix-for-management-moderate-to-severe-pain-associated-with-endometriosis.htm
[16] FDA Database.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210450s000lbl.pdf
[17] 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN8268.html(accessed July 2018)
[18] Ionis Pharmaceuticals官网：
http://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/akcea-and-ionis-announce-approval-tegseditm-inotersen-european(accessed July 2018)
[19] Ionis Pharmaceuticals官网：
http://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-submission-marketing-authorization-application (accessed July2018)
[20] 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN6826.html(accessed July 2018)
[21] RaQualia Pharma官网：
http://www.raqualia.com/rq-cms/wp-content/uploads/2018/07/300706_RaQualia-Announces-Receipt-of-Milestone-Payment-from-CJ-HealthCare.pdf(accessed July 2018)
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