2018年8月全球批准新药概况

2018年8月，美国食品药品监督管理局FDA共批准5个新分子实体药物（NME），分别是治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病的Patisiran、治疗复杂腹腔感染的Eravacycline、治疗艾滋病的Doravirine、治疗艾滋病的复方药物Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate和用于女性避孕的复方药物醋酸烯诺孕酮/炔雌醇（Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol）。FDA首批2个生物制品，分别是治疗遗传性血管性水肿的Lanadelumab单抗、治疗血友病A的Damoctocog alfa pegol。中国国家药品监督管理局NMPA（原CFDA）批准1个1类新药，即治疗HER2阳性转移性乳腺癌的马来酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）。

1Patisiran

Patisiran于2018年8月10日获得FDA批准上市，用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（hATTR amyloidosis）成人患者，商品名为Onpattro^®。Patisiran最初由Alnylam Pharmaceuticals研发，2012年授权给健赞（赛诺菲子公司）。该化合物分别在欧盟（2011年）、美国（2017年）获得用于治疗淀粉样多发性神经病的孤儿药资格^[1]。

转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（hATTR amyloidosis）是一种常染色体显性突变疾病，具有确诊难度大、进展速度快和致命的特点。正常TTR蛋白由肝脏合成，并负责维他命A的转运。突变导致TTR蛋白错误折叠，并以淀粉样纤维的形式沉积在神经系统、心脏、肠胃道等器官组织，造成病人感觉、运动和自主神经功能障碍。目前，已发现了导致该病的120多种基因突变，具有明显的种族和地域分布特点。hATTR病变影响着世界上50000多位病人，除此之外，尚存在很多未确诊或误诊为其他病的潜在患者^[2]。

Patisiran是一种靶向TTR信使RNA （TTR mRNA）的反义寡核苷酸（ASO），可以抑制人转甲状腺素蛋白（TTR）的生成。Patisiran选择性结合并降解TTR mRNA，使得血清中的TTR蛋白含量及组织中沉积的TTR含量明显减少^[3]。

Pattisiran的获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床三期试验（NCT 01960348），纳入225个病人（Pattisiran和安慰剂2:1分组），历时18个月。该试验的主要终点为改良神经病变损害评分（mNIS+7），次要终点为Norfolk糖尿病神经病变生活质量评分（Norfolk QoL-DN）、10米步行测试、体重指数mBMI。试验结果显示：Patisiran和安慰剂组的mNIS+7评分差值达-34.0分（p<0.001），Norfolk QoL-DN差值为-21.1（p<0.001），10米步行差值为0.31（p<0.001），体重指数mBMI差值为116（p<0.001）。Patisiran治疗组的主要和次要终点均得到显著改善^[4]。

Patisiran作为美国首个批准用于治疗hATTR的RNAi药物，与欧盟批准的Inotersen一起为RNAi药物的研发提供了更多的借鉴意义。对于基因突变位点较多以及难以成为靶点的蛋白质，可以将mRNA作为药物靶点，利用靶向RNAi技术进行治疗。从上世纪90年代RNAi干扰现象的发现，到首个基于RNAi的药物获批，用了将近30年的时间。Intersen和Patisran的获批，意味着RNAi药物的时代已经到来。

2Nestorone Acetate/Ethinyl Estradiol

Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol（醋酸烯诺孕酮/炔雌醇）作为复方药物，于2018年8月10日获得FDA批准上市，用于预防意外怀孕，商品名为Annovera^®。其中，Nestorone Acetate是首次作为NME分子获批。Annovera^®由Population Council研发销售^[5]。

在美国约有一半以上的怀孕属于意外，这可能导致孕妇未能及时接受产检，低出生体重儿增多，严重影响母婴的身心健康。此外，意外怀孕还会增加中低收入家庭的经济负担。长效避孕药物可以增加女性的选择，对于资源匮乏的地区尤为重要^[6]。

Nestorone Acetate（醋酸烯诺孕酮）是一种孕激素受体抑制剂，通过抑制排卵实现避孕作用。Ethinyl Estradiol（炔雌醇）可以增强Nestorone Acetate（醋酸烯诺孕酮）的避孕效果，并防止子宫内膜不规则脱落^[7]。

Annovera^®的获批是基于两项国际多中心临床三期试验，纳入18~40岁育龄妇女共计2308位，试验周期1年（NCT00263341，NCT00455156）。结果显示主要终点Pearl指数为2.98，直接使用Annovera^®药物可以达到97.3%的有效避孕率^[8]。

由于Annovera^®使用方便，作为长效药物，不需要复杂的存储设备。对于低资源的发展中国家女性而言，是一种更好的避孕替代产品。

3Lanadelumab

Lanadelumab由Dyax公司（已被Shire收购）研发，于2018年8月23日获FDA批准上市，用于治疗12岁及以上的遗传性血管性水肿（HAE），商品名为Takhzyro^®。该单抗药物曾先后被FDA（2013年）、EMA（2015年）认证为治疗HAE的孤儿药，并于2015年被FDA认证为治疗HAE的突破疗法^[9]。

遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传病，影响世界上1/10000~1/50000的人。临床表现为反复发作的血管性水肿，常见于腹部、面部、手、脚、生殖系统、喉咙等各个器官组织。喉部发作往往会阻碍空气流通，增加了患者的窒息风险^[10]。在2009年以前，病人可以选择的治疗方案极其有限，严重影响了患者的生活质量。目前常见的药物主要是通过不同的靶点途径，降低缓激肽的产生或者抑制其生理作用^[11]。

血浆激肽释放酶将高分子量激肽原（HMWK）裂解并释放出缓激肽，而缓激肽作为血管扩张剂，造成血管水肿。Takhzyro^®是一种靶向于血浆激肽释放酶的全人源单克隆抗体，可以抑制该酶的蛋白水解活性^[12]。

Takhzyro^®的获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床三期试验（NCT02586805），主要疗效终点为水肿发作次数。每4周给药150 mg组、每4周给药300 mg组、每2周给药300 mg组与安慰剂组相比，发作次数分别降低了76%（p﹤0.01）、73%（p﹤0.01）、87%（p﹤0.01）。在临床实验中未出现治疗相关的严重不良事件^[12]。

Takhzyro^®作为首个预防HAE发作的单克隆抗体药物，将为HAE患者提供一种不同于其他上市HAE药物的治疗选择，有望改变这一罕见疾病的临床治疗模式。

4Eravacycline

Eravacycline于2018年8月27日获得FDA批准，用于治疗18岁以上的复杂腹腔感染患者。该药由Tetraphase公司研发销售，商品名为Xerava^®[13]。

复杂腹腔感染主要包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔脓肿和腹膜炎等，由多种病菌感染引起^[14]。复杂腹腔感染通常表现为组织创伤性损伤，并诱发脓肿及腹膜炎，手术干预和抗生素药物是常见的治疗措施。然而，抗生素耐受性正成为多病原微生物感染炎症的治疗挑战，也激发了很多新型抗生素药物的开发^[15]。

Eravacycline属于四环素类抗菌药物，通过与细菌的30S核糖体亚基结合，抑制细菌多肽链延伸^{[13, 16]}。

Xerava^®的批准是基于两项随机、双盲、阳性对照、国际多中心的临床三期试验（NCT01844856，NCT02784704）。临床治愈率以完全消退或症状显著改善为标准。在与Ertapenem对照的临床试验中，Xerava^®治疗组的临床治愈率为86.8%，Ertapenem治疗组为87.6%；在与Meropenem对照的临床试验中，Xerava^®治疗组的临床治愈率为90.8%，Meropenem治疗组为91.2%。两项临床试验中，Xerava^®均显示出较好的耐受性和较高的临床治愈率，与已上市的阳性对照物疗效相似^[16]。

微生物的抗生素耐受性已经成为全球公认的卫生威胁，多药物耐受性炎症也影响着病人康复效果。Xerava®的上市为治愈复杂腹腔感染提供了新的选择方案。

5Damoctocog alfa pegol

Damoctocog alfa pegol由拜耳研发，于2018年8月29日获FDA批准上市，适用于12岁以上的血友病A患者，商品名为Jivi^®。该药是一种重组人凝血因子VIII，聚乙二醇化延长了药物的半衰期和AUC^[17]。

血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其中最常见的为血友病A，约占临床的80%。血友病的临床表现为外部擦伤而血流不止，以及内部脏器、肌肉、关节等部位出血。正常的凝血过程是在一系列凝血因子作用下的级联反应。凝血因子VIII的缺失或含量低是血友病A的致病原因。临床处理血友病主要是采取注射凝血因子的替代疗法。相比于血液提取物的感染风险、穿刺疼痛等，基因重组药物更具有优越性^[18]。

Jivi^®通过替代缺失或者含量低的凝血因子VIII，恢复血友病患者的凝血功能^[19]。

Jivi^®的批准是基于一项国际多中心、公开标签、半随机、非对照的临床三期试验（NCT01580293）。本试验纳入132位病人（预防给药组112位，按需治疗组20位），主要疗效指标为年出血率ABR。结果显示，1~2次注射可以解决两个试验组90%的出血事件。与按需治疗组相比，每5天注射一次可以减少88.2%的出血事件（p﹤0.001）^{[19, 20]}。

Jivi^®是拜耳公司推出的第三个重组凝血因子，相比于前两代产品（Kogenate FS和Kovaltry），Jivi^®具有分子量小、药效持久、可个性化用药等特点，极大地方便了医生和病人。

6Doravirine

Doravirine由默沙东研发，于2018年8月30日获FDA批准上市，商品名为Pifeltro^®。Doravirine是一种非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），可以与核苷类抗逆转录病毒药物（NRTI）联合使用，治疗从未接受过抗逆转录病毒药物治疗（ART）的成年型HIV-1感染^[21]。

HIV感染及艾滋病是世界性的公共卫生难题，在中低收入国家尤其如此。抗逆转录病毒疗法（ART）可以有效地防止病毒增殖，让感染者像普通人一样生活。根据世卫组织统计，全球3690万名HIV携带者中，只有59%的感染者进行了抗逆转录病毒治疗。HIV病毒侵袭CD4+ T细胞，造成免疫系统渐进性衰退^[22]。

作为非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），Doravirine通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶阻止病毒复制^[23]。

Pifeltro^®的批准是基于两项随机、多中心、双盲、阳性对照的临床三期试（NCT02275780，NCT02403674）。在第一个临床试验中，Pifeltro^®联合2种NRTI药物与阳性对照组的CD4+T细胞分别恢复到193个/mm3、186个/ mm3。在第二个临床试验中，Pifeltro^®联合2种NRTI药物与阳性对照组的CD4+T细胞分别恢复到198个/mm3、188个/ mm3。两项试验均得到了不劣于阳性对照组的疗效结果，实现了对病毒的有效控制^[23]。基于第二项临床试验，FDA同期批准了含有Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate的复方药物Delstrigo^®[24]。

Doravirine是新一代的NNRTI产品，可用于治疗HIV-1感染者。Pifeltro^®和Delstrigo^®的获批为艾滋病的临床治疗提供了更多的选择方式。

7Pyrotinib Maleate

Pyrotinib Maleate（马来酸吡咯替尼片）于2018年8月12日获NMPA（原CFDA）批准上市，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌^[25]。该药是中国首个具有自主知识产权的HER2靶向药物，由江苏恒瑞研发销售，商品名为艾瑞妮^®。该药的临床申报按照特殊审批处理^[26]，并基于临床二期试验的显著疗效获得NMPA有条件批准^{[27, 28]}。

乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病，全球每年约150万位女性被诊断出乳腺癌。2015年，全世界约57万女性死于乳腺癌，占女性癌症死亡的15%。尽管乳腺癌更常见于发达国家，但是在其他地区正呈现出逐年增高的情况^[29]。而根据《2015中国癌症统计数据》，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约占所有女性癌症总发病率的16.5%^[27]。其中，HER2过表达是常见的乳腺癌诱发因素之一，占乳腺癌的15~20%^[30]。

马来酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）是一种非可逆的酪氨酸激酶受体抑制剂，通过将受体的胞内区ATP酶结合域的半胱氨酸残基烷基化，使受体永久失活。吡咯替尼对ERBB家族的HER1、HER2、HER4具有广谱性的抑制作用^{[31, 32]}。

马来酸吡咯替尼由于二期临床试验取得突破性疗效而被NMPA列入优先审评（NCT02422199，CTR20150279）。相关结果显示：在针对经蒽环类和紫杉醇类药物治疗失败，且复发、转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片（ORR为78.5%，mPFS为18.1个月），与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片（ORR为57.1%，mPFS为7.0个月）相比，患者的生存期显著延长，具有统计学显著意义（p<0.0001），患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%（HR=0.363），且耐受性良好^[32]。

马来酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）的上市，为HER2阳性乳腺癌复发或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗手段。作为NMPA的优先评审产品，从递交上市申请到获批仅用了10个月。该国产药物的迅速获批，将极大地激发生物医药产业的创新活力。

参考文献

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作者简介

王雨福，药渡数据团队成员，毕业于中国科学院海洋研究所，海洋生物学专业。研究领域为海水鱼类的生殖发育调控、性别控制和数学建模分析。并先后从事RNAi果蝇突变体构建，干细胞药物研发等。

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