解读SGLT2抑制剂对II型糖尿病的治疗和不良反应
SGLT2抑制剂能够通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而实现降低血糖浓度的目的。由于SGLT2缺陷的病人有大量尿糖排出，表明SGLT2主要参与了肾葡萄糖重吸收过程。SGLT2是低亲和力、高转运力的转运蛋白，主要分布于近端小管S1段，承担了90%重吸收葡萄糖的工作。有SGLT1基因突变的人会出现吸收不良、严重的渗透性腹泻以及脱水，而有SGLT2基因突变的人会出现肾性糖尿。而且有报道称，II型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力处于加强状态，在此类患者体内，血糖水平尽管已经很高，但肾小管依然强化吸收葡萄糖，使病情进一步恶化。因此，在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过，但是基本在近曲小管主动转运而重吸收。
SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，它转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1转运其余的10%。所以，SGLT2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的糖。
SGLT2抑制剂作为新型的降血糖药物，与其他药物相比有明显的优势：
(1)可以降低餐前和餐后血糖的水平(并不是所有药物能同时降低两者)；
(2)由于SGLT2抑制剂并非刺激胰岛素分泌，所有使用者的低血糖风险比较低；
(3)由于其对肾小管的主要作用，产生利尿效果，从而降低了收缩压；
(4)有研究发现，SGLT2抑制剂对糖尿病肾病有治疗作用。
全球SGLT2抑制剂的已上市药物如下表1所示。
由上表可知，全球范围内已上市的SGLT2抑制剂共7个，其中恩格列净、卡格列净和达格列净分别于2017年先后在中国获批上市。
然而，SGLT2抑制剂在临床应用过程中仍存在一定的不良反应，目前观察到的SGLT2抑制剂不良反应可归纳为：（1）酮症酸中毒；（2）该类药物有渗透性利尿作用，可能出现容量不足的相关症状；（3）可逆性轻度血肌酐升高、尿钙排泄量增加、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）轻度升高；（4）生殖系统霉菌感染，泌尿系统感染轻度增加；（5）膀胱功能异常或膀胱癌风险。
SGLT2抑制剂最值得关注的不良反应之一是酮症酸中毒。2015年5月FDA发布了SGLT2抑制剂关于酮症酸中毒风险的警告。2013年3月至2015年5月，在使用SGLT2抑制剂治疗的I型糖尿病和II型糖尿病患者中，FDA共收到73例酮症酸中毒报告。因此，FDA建议在使用SGLT2抑制剂治疗时，需对该潜在副作用进行预防、快速发现及合理治疗。若出现恶心、呕吐、腹痛、极度干渴、呼吸困难、意识模糊等非特异性症状时，应高度怀疑酮症酸的可能性，此时必须立即停用SGLT2抑制剂并及时就医。此外，FDA还要求SGLT2抑制剂生产商进行必需的上市后研究，包括长期随访及该类药物不良反应的上市后报道。
SGLT2抑制剂另外一个最值得关注的不良反应是其对心血管系统的影响。虽然SGLT2抑制剂由于其渗透性利尿和减少血容量的作用能够用于治疗II型糖尿病心血管高危患者，但肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73m2）的患者在同时使用利尿剂或其他具有类似作用的药物时可能会导致症状性低血压，尤其是老年人以及本来血压较低的患者。
此外，SGLT2抑制剂可能影响肾小管对钙、磷酸盐的吸收和排泄，以至于对骨代谢产生一定的影响。
2015年和2016年，FDA先后发出了使用卡格列净治疗可能会增加患者骨折及下肢截肢的风险的警告（发生率分别为4.0%和2.6%），欧洲也在产品概述中提及了骨折风险。这种担忧源自为期两年的CANVAS研究：与对照组相比，卡格列净治疗可以增加骨转换率，降低全髋骨密度。可能机制包括：血清磷酸盐水平轻度升高、维生素D水平降低、体重减轻、相对高剂量、低血压或糖尿病并发症。但在卡格列净的其它研究中没有发现血清甲状旁腺激素，维生素D及血清/尿钙水平的改变。因此，还无法确定上述结果是偶发个例，还是和卡格列净治疗有关。
因此，尽管SGLT2抑制剂骨折风险仍有待明确，但SGLT2抑制剂在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。
SGLT2抑制剂的使用还可能会导致泌尿生殖系统感染风险的增加，这种副作用是由于持续尿糖而引起的尿路或生殖器感染，多数是念珠菌感染。该类副作用多发于女性，仅带来短暂、轻微的不适，大多无明显症状，正规抗感染治疗后即可控制。持续的糖尿也可能引发多尿症、脱水等不良反应。此外，在老年或体质衰弱的患者中应用时，必须考虑这种感染风险。
另有临床试验提示[15]，使用SGLT2抑制剂（达格列净、卡格列净）会提高膀胱癌及乳腺癌新发风险可能，但是概率很小。但膀胱功能异常或其它严重不良反应是另一个风险。FDA在达格列净上市时即要求其进行上市后膀胱癌风险的评估，NCT02695121试验（招募中）已于2016年启动，预计2024年结束，对接受达格列净的患者应进行膀胱癌风险分析，并避免在高风险患者中应用。卡格列净和恩格列净的研究尚未发现这种风险增高的现象。
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