三元共晶相图对药物结晶过程的指导

摘要：相图是描述物质体系相平衡关系的一种几何表达方式，可用于描述在特定条件下，物质组成、性质、温度和压力等之间的关系，在化工、医药、化学、冶金、材料、轻工、地质等领域有广泛的应用。从构成体系可分为水盐体系、有机化合物体系、无机材料体系、溶盐体系等。本文从相图基本理论出发，对共晶三元体系相图的构建方法进行说明，重点讲述如何运用三元共晶体系相图进行溶剂筛选方法与工艺调控。

一、背景

近年来盐型与共晶开发已成为药物研发的新途径。成盐与共晶都是在结晶过程中引入客分子，改变原料药(API)的分子排列与堆积方式，导致分子间作用力和晶格能发生改变，从改变盐型与共晶的理化性质，达到提高药物溶出的目的。根据FDA《药物共晶监管分类指南》，共晶是API分子与配体分子镶嵌于同一个晶格中的结晶物质。盐型则是由金属离子或类金属基团取代部分或全部酸性氢而形成的离子或电价键的结晶化合物。^[1]成盐仅适用于可解离的药物，因此非离子型药物只可通过与配体形成共晶实现对化合物的修饰与改性。由于盐型与共晶在结晶过程中存在一定的共性，因此本文以共晶体系为研究对象进行重点说明。

共晶的制备方法包括冷却结晶、蒸发结晶、超临界流体结晶、喷雾干燥、添加液相研磨与熔融结晶等。研磨法适用于实验室制备，在工业生产难以实现。冷却结晶法为生产常用方法，往往可获得高收率。但在结晶过程存在共晶与单一组分同时析出的风险。因此三元相图的构建与溶剂的选择对结晶工艺的设计至关重要。

二、相图基本理论

通常用正三角形与等腰直角三角形表示三元相图。其中用正三角形表示更为清晰。一个温度对应一套相图。正三角形每一个顶点表示一种单一组分。每一条边表示相邻两组分的二元体系。对于共晶体系相图，三个组分分别为API、配体与溶剂。

在相平衡体系中，独立的组分数(C)、相数(P)和自由度(F)的定量关系称为吉布斯相律。可表示为：F=C-P+2

其中2为体系温度与压力两个变量。对于在等温与等压条件下共晶三元体系，相律可被简化为：F’=C-P

其中F’为等温与等压条件下的自由度。简单的共晶体系三元相图如图1所示。相图被分为6个相区，6区为不饱和区，该区域内的系统点为均相溶液。4区为API的结晶区，系统点处于该区域，API析出。同理5区为配体结晶区，1区为共晶结晶区。2区为API与共晶结晶区，3区为配体与共晶结晶区。线段KI、IJ与JL分别表示API、共晶与配体在溶剂中的溶解度曲线。K点与L点分别表示API与配体在溶剂中的溶解度。I点与J点分别表示API与共晶以及配体与共晶的共饱和点，或称为零变点。I点与J点自由度为0。

图1. 简单共晶体系三元相图

(其中M为共晶。各相区的平衡固相分别为1区：共晶+溶液；2区：共晶+API+溶液；3区：共晶+配体+溶液；4区：API+溶液；5区：配体+溶液；6区：溶液。[2])

三、相图测定方法

早期的三元相图测定方法是将API与配体以一定比例加入溶剂中，在等温条件下平衡搅拌至固液平衡。分别测定固相与溶液组成，再将系统点描绘于三元相图中。这种测量方法耗时耗力，并且有时并不能获得完整的相图。DITA技术是一种简单有效的相图测定方法，它是一种量热法。该方法是将一个或两个固相用纯溶剂逐渐稀释。一旦加入溶剂，体系产生热交换，温度发生变化并被温度计记录。通过温度变化与加入溶剂量的关系即可确定相区边界线，进而获得相图。典型的温度变化与溶剂加入量的关系如图2所示。

图2 DITA法温度变化与溶剂加入量关系图^[3]

对DITA法进行简单说明。如图3(b)所示，系统点A为试验的起始点。A点的组称为API+共晶以及溶液。当继续加入纯溶剂时，系统点A沿稀释线向代表纯溶剂的三角形顶点移动。该过程系统点经过三个相区，两条边界线。在AB点之间添加溶剂，API与共晶以一定配比溶解于溶剂中，因此对于添加的单位体积溶剂量，体系溶解热保持不变，体现为AB线段斜率恒定。B点与C点之间，继续添加溶剂，由于API已完全溶解，因此该过程只存在共晶溶解，因此溶解热为共晶。达到C点之后所有固相均溶解，继续添加溶剂，体系只存在微小的混合热。因此体系稀释过程中经过三个相区，分别放出不同的热量，进而对应不同的直线斜率。图3可清楚的描绘该过程。

图3(a)  不同相区对应直线斜率发生变化

图3(b)  典型试验稀释曲线^[3]

四、典型案例

1、相图筛选结晶溶剂

乙水杨胺-糖精-甲醇、乙水杨胺-糖精-异丙醇以及乙水杨胺-糖精-乙酸乙酯三元相图如图4所示。乙水杨胺与糖精在乙酸乙酯溶液中的溶解度接近，导致乙水杨胺-糖精-乙酸乙酯体系共晶结晶区更为对称。因此当以乙水杨胺与糖精的化学计量数进行投料，乙酸乙酯溶液更易获得纯共晶。由于乙水杨胺在甲醇与异丙醇中的溶解度高于糖精，导致共晶结晶区在乙水杨胺一侧发生收缩。因此需加入过量的乙水杨胺以获得共晶。这样将造成原料药的损失。

若在考察的若干溶剂中，API-配体-溶剂三元相图的共晶结晶区对称性不存在明显的差异。可通过计算共晶在溶剂中的理论收率的方式进行溶剂筛选。

图4三元相图：乙水杨胺(EA)-糖精(SAC)-甲醇298.15K(a)与308.15K(b)、乙水杨胺-糖精-异丙醇298.15K(c)与308.15K(d)以及乙水杨胺-糖精-乙酸乙酯298.15K(e)与308.15K(f)；1相区为不饱和区，2相区为乙水杨胺结晶区，3相区为糖精结晶区，4相区为共晶结晶区，5相区为乙水杨胺与共晶结晶区，6相区为糖精与共晶结晶区。[4]

2、共晶结晶过程调控

通常根据三元相图，采用冷却结晶的方式进行结晶。将高温与低温两个相图进行重叠，如图5所示。在高温时系统点处于不饱和区，在此温度下按照系统点各组分进行加料，等温平衡后，API与配体完全溶解于溶剂中。随后进行冷却，由于系统点位于低温三元相图的共晶结晶区，因此在低温等温搅拌共晶析出。

图5 相图在冷却结晶过程中的应用[3]

根据API、配体与共晶的溶解性，可将三元相图分为如下几类：

(1) 当API与配体在溶剂中的溶解度处于同一个数量级，并且均高于共晶的溶解度，如图6(a)所示。此时共晶结晶区是对称的，可向溶液中加入化学计量比的API与配体，冷却结晶获得共晶。

(2) 如果API的溶解性小于配体。则共晶结晶区将偏向于配体，如图6(b)。此时相溶液中加入过量的配体，仍可通过冷却的方式获得共晶。

(3) 若API的溶解度远小于配体，如图6(c)所示。此时共晶结晶区消失，无法通过结晶的手段获得共晶。并且向溶液中添加共晶时，将出现共晶溶解，单一组分析出的现象。

图6 不同类型的三元相图^[3]

五、结语

API-配体-溶剂三元相图是优化共晶结晶工艺的基础。首先需通过溶解度测量法或DITA法测定在不同溶剂与温度下研究体系的三元相图。根据相图中共晶结晶区的对称性、结晶理论产率与溶剂分类，选择最优溶剂。通过高低温相图选择合适的结晶系统点与结晶温度，进行冷却结晶获得共晶成品。

参考文献：

[1]《Regulatory Classifiation of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry》, FDA.

[2] J. Holan et al., EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences. 63, (2014), 124–131.

[3] A. Ainouz etal., International Journal of Pharmaceutics. 374, (2009), 82–89.

[4] Y. Tong et al.,Fluid Phase Equilibria. 419, (2016), 24-30.

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