喹唑啉在抗癌药物中的应用（上篇）
喹唑啉又称苯并嘧啶，是一类重要的含氮杂环化合物。它广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中，其活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗菌、抗惊厥、抗结核及抗高血压等，现就其在抗肿瘤领域的应用进行简要介绍。
我们使用药渡数据库进行喹唑啉结构的子结构检索得到在全球有105个临床阶段及以上的化合物（检索时间为2018年8月30日）。筛选治疗领域为肿瘤的进而得到56条相应数据，其中包括8个中国一类新药。按照研发阶段来分：上市药物有10个，NDA申请有2个，临床三期有2个，临床二期有25个，临床一期有17个。按照靶点来分: HER家族抑制剂23个，VEGFR抑制剂和TYMS抑制剂各5个，SRC抑制剂和PI3K抑制剂各3个, JAK2抑制剂、KIF11抑制剂和AURKB抑制剂各2个，PDGFR抑制剂、FGFR4抑制剂、PKC抑制剂、B-raf抑制剂、SMO抑制剂、Tubulin抑制剂、TOP1抑制剂、PARP抑制剂、CRBN底物特异性的小分子调节剂、IKK抑制剂以及HDAC抑制剂各1个。我们将按照这56个药物的作用靶点对该部分药物进行一一展示。因篇幅较长，故分为上下篇，下面将概述HER家族、VEGFR和TYMS、SRC和PI3K及其相应的药物。
1表皮生长因子受体（HER）家族抑制剂
在人类基因组中，Her家族属于19种受体酪氨酸蛋白激酶家族中的一个大家族，该家族成员包括：EGFR（ErbB-1/HER-1），HER-2/neu（ErbB-2），HER-3（ErbB-3），HER-4（ErbB-4），各成员之间具有高度同源性，均具有酪氨酸激酶活性。Her家族成员与相应配体结合后空间结构发生二聚体化，并激活细胞内下游信号通路，从而发挥作用。Her家族主要有三大类特异性配体：①能与Her-3、Her-4结合的配体，包括神经生长调节素、生长因子以及神经分化因子；②能与Her-1、Her-4结合的配体，包括B-细胞调节素、表皮调节素及肝素结合性生长因子；③只能与Her-1结合的，包括转化生长因子、两性调节蛋白及生长因子。目前尚未发现能与Her-2结合的配体[1]。表皮生长因子受体在多种肿瘤细胞中过度表达和/或突变，对肿瘤的发生和发展具有重要影响，因而成为肿瘤治疗的靶向位点之一[2]。以下列出了23个以喹唑啉为药效基团的Her家族抑制剂：
2VEGFR抑制剂
恶性肿瘤严重危害人们的健康，据 WHO 统计，全世界平均每年死于恶性肿瘤者达 700 万人。全世界癌症死亡人数将继续上升，预计到 2030 年可能将超过1 310万。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。根据肿瘤血管生成理论，当实体肿瘤直径>2 mm 时需诱导新的血管生成以获取血供，否则肿瘤将会因缺血、缺氧而坏死，因此血管生成抑制剂有很好的疗效。多种肿瘤血管生成因子都通过与相应的酪氨酸受体结合，促进血管生成，其中血管内皮生长因子(VEGF)是作用最强、特异性最高的促血管生成因子[3]。该家族主要有三个成员，分别为VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，可分为胞外区、跨膜区和胞内区。血管内皮生长因子受体的胞外段是与血管内皮生长因子结合的区域，两者结合后血管内皮生长因子受体构象发生变化，导致受体二聚化，其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。VEGFR-l(Flt-1)对造血干细胞的生长起了决定性的作用，VEGFR-2(human KDR，Flk-1)能促进血管内皮生长因子的生长，VEGFR-3(Flt-4)能促进淋巴内皮细胞的正常发育[4]。以VEGF及其受体VEGFR为靶点的药物，通过使血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体表达减少，阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子而抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤供血，达到抑制肿瘤生长、发展和转移的目的。血管内皮生长因子受体在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。因此VEGF与VEGFR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点[5]。
以下列出了5个以喹唑啉为药效基团的VEGFR抑制剂：
3TYMS抑制剂
胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase，TS/TYMS）系由相同亚基构成的同源二聚体胞浆酶，它参与体内脱氧核糖核酸（DNA）生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程，是该过程的限速酶。细胞在没有外源性的胸腺嘧啶供应时，这一限速反应是体内胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）的唯一来源以及其后DNA合成的唯一途径。由于肿瘤细胞内的DNA合成水平明显高于正常细胞，因此肿瘤细胞在没有外源性的胸腺嘧啶的情况下，抑制TS活性将引起胞内胸腺嘧啶的缺失，从而使胞内的DNA合成不能正常进行，随之产生缺陷的DNA合成、裂解以及细胞凋亡。因此，TS已成为化疗药物一个非常重要的理想作用靶点[6]。以下列出了5个以喹唑啉为药效基团的TYMS抑制剂：
4SRC抑制剂
Src激酶家族(SFK)是一类膜相关非受体酪氨酸激酶，其成员包括c-Src、Fyn、c-Yes、Lyn、Lck、c-Fgr、Blk、Hck 以及 Yrk[7]。Lyn、Lck、c-Fgr、Blk、Hck仅在造血细胞中表达，而c-Src、Fyn、c-Yes则在多种细胞中都有表达[8]。Src激酶家族(SFK)成员的结构相似，通常由4个的Src同源结构域(SH1~SH4)、每种激酶特有的特殊结构域（UD)以及含有酪氨酸残基的碳端结构域(CT)组成。SFK可以调节许多生物学过程，如细胞的增殖、分化、自噬、黏附、死亡、侵袭、血管生成等。Src激酶家族（SFK)在许多恶性肿瘤中均有高表达，对于肿瘤细胞的恶性行为具有广泛的调节作用[9]。以下列出了3个以喹唑啉为药效基团的Src激酶抑制剂：
5PI3K抑制剂
磷脂酰肌醇-3 -激酶（phosphoinositide 3 -kinase，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。研究发现，PI3K 依赖性信号通路在肿瘤发生中的主要特征和关键作用。PI3K介导的信号转导通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，通路中j的主要组件或上游调控因子的遗传学和表观遗传学的突变导致PI3K依赖性信号通路（以PI3K-Akt-mTOR 通路为主）过度表达，造成肿瘤细胞的发生和持续发展。在过去的几十年中，以PI3K-Akt-mTOR 通路为靶点的治疗已经取得很大进步，使得人们认识到PI3K 抑制剂在肿瘤的治疗中发挥的重要作用。
P110催化亚基可具体分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ四种亚型，其中用于肿瘤治疗的主要是PI3Kα抑制剂和PI3Kδ抑制剂[10]。以下列出了3个以喹唑啉为药效基团的PI3K抑制剂：
曾勇，化学工程与技术硕士，2015年毕业于北京化工大学。硕士期间主要从事手性药物的拆分研究，研究成果SCI论文1篇、专利1篇。毕业后从事质量检测、项目申报工作，后入职药渡从事药渡咨询和数据库工作，目前从事信息挖掘、分析及数据库建设。
参考文献：
[1] 任猛，高维实，杨勇，高艳伟. 人类表皮生长因子受体家族在乳腺癌中的作用. 医学综述. 2015; 7: 1211-1214.
[2] 吕峰. 表皮生长因子受体抑制剂在肿瘤治疗方面的研究进展. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2014; 11(1): 75-77.
[3] 钟加菊，张佳宇，苑振宽，韩维娜. 血管生成抑制剂的研究进展.中国现代应用药学. 2013; 30(2): 213-218.
[4] 黄文林，朱孝峰．信号转导[M]．北京：人民卫生出版社，2005:418-422．
[5] 江刘平. VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂的临床应用与研究进展，安徽医药，2014: 18（11）: 2032-2035.
[6] 张成江, 欧阳贵平. 胸苷酸合成酶抑制剂的研究进展，中国药房，2009: 31: 2469-2470.
[7] Kim L,Song L,Haura E. Src kinases astherapeutic targets for cancer[ J ]. Nat. Rev. Clin. Oncol, 2009, 6(10 ) : 587-595.
[8] Thomas SM, Brugge JS. Cellularfunctions regulated by Src family kinases[ J]. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997,13: 513 -609.
[9] 陆璐, 郭青龙, 赵丽. Src激酶家族与紫杉醇耐药相关性的研究进展, 中国药科大学学报， 2017, 48(4), 377-383.
[10] 蔡田恬, 赵敏, 王建平. PI3K抑制剂抗肿瘤研究进展, 浙江中西医结合杂志,2018, 28(8), 709-713.
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