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仿制药没动力,创新药又太难,不妨试试“老药新用”

做药的土豆 药渡 2019-08-11


当下的生物制药行业,“4+7”量采已经让仿制药的利润空间极度压缩;跟随老靶点的模仿创新又很难杀入市场蓝海,包赚不赔;而独创创新虽然前景很好,但是研发失败率实在太高。在这种情况下,“老药新用”策略将是一种不错的选择。

 

药物再利用是指对那些已经上市,或正在开发、开发停止的药物进行相关研究,转而用于新的治疗用途的研发策略。虽然不是什么新概念了,但是药物再利用可以降低失败率和研发成本。比起动辄20-30亿美元研发成本的NCE,药物再利用的平均成本只有3亿美元,还可能揭示新的靶点和治疗途径,因此正越来越受到制药行业的重视。特别要说明的是,药物再利用非常适用于罕见疾病的治疗,罕见病患者数量少,市场空间有限,如果在传统药物开发框架内很难盈利,大多数企业不愿意进入这些领域,而药物再利用策略可以很好的弥补这一领域的新药开发不足。

 

策略优势


相较于“完全”新药的开发,药物再利用具有以下优势:

(1)开发风险低,通过药物再利用开发的药物大都经过临床前和临床安全性验证,至少从安全性角度来说风险要比完全新药要低;

(2)开发周期短,多数临床试验和制剂开发都有完备的资料;

(3)开发投入少,尽管不同药物再利用的阶段和过程有区别,确定的是在临床前和I、II期临床的成本仍然可以节省很多。

 

2012-2017年基于药物再利用策略新药开发一览(图片来自参考文章)

 

在早期阶段,药物再利用多出自偶然发现,很少是系统性验证的成果。如西地那非(sildenafil)从抗高血压到“伟哥”的华丽转身,沙利度胺(Thalidomide)从“反应停”事件强制退市到用于多发性骨髓瘤的治疗,再到2017年全球销售额高达82亿美元的衍生物来那度胺(Revlimid)。近些年,随着生物信息学和化学信息学的不断发展,药物再利用已经逐渐发展为一种数据驱动的创新药物开发策略。

 

如ABL激酶抑制剂伊马替尼(imatinib),最初被批准用于治疗慢性粒细胞白血病,利用数据驱动的方法又被开发为一款治疗全身肥大细胞增生症的药物。托吡酯(topiramate)是一种最初批准用于癫痫和偏头痛预防的磺胺类抗惊厥药,在偏头痛预防和躁郁症的临床研究中首次发现托吡酯具有降低患者体重的副作用,随后,许多临床研究和概念验证(PoC)进一步评估了托吡酯对减肥的作用,最终形成了托吡酯和芬特明(phentermine,一种抗肥胖药物)的肥胖症联合用药。

 

表格整理自参考文章


药物再利用的方法


利用大数据分析、计算方法、筛选平台等系统方法,可以预测药物、疾病、靶点之间的隐蔽关联。药物再利用通常基于以下几点要素:(1)药物可作用于多个靶点;(2)两种疾病可能具有分子相似性;(3)该靶点表现出分子功能的多向性。现代系统方法又可以进一步细分归类到计算方法和实验方法,这两种方法被越来越多地协同使用,成为药物再利用指导下的高效工具。

 

“药物再利用”的开发方法(图片来自参考文章)

 

1、计算方法

计算方法主要有特征匹配、计算分子对接、全基因组关联研究、通路网络和回顾性临床分析。依靠数据驱动,对基因表达、化学结构、基因型、蛋白组学和电子健康记录(EHRs)等数据进行系统分析,从而得出药物再利用的假设。


2、特征匹配

特征匹配是将一种药物的独特特征与其他药物、疾病或临床表型的特征进行比较,药物的独特特征主要来自三种途径:组学数据(基因组、蛋白质组和代谢组),药物化学结构以及药物的副作用。

 

基于组学数据可以分别进行药物-疾病和药物-药物比较。药物-疾病比较,先是比对疾病状态和健康状态下基因表达异同来确定疾病的基因变化特征谱,再比较药物治疗前后细胞或组织的基因表达情况,将治疗前后的基因差异与疾病变化特征谱相关联。这种关联的负相关程度,即在疾病中上调的基因在药物治疗后出现下调,将可以判断药物是否可能对疾病产生潜在影响。这一方法又称为特征逆转原则(SRP)。

药物-药物比较的目的是寻找不同化学结构或不同类别药物是否拥有相同的作用机制,这种方法也叫“连坐”原则(GBA),可以帮助识别现有药物的替代靶点,并发现可用于临床应用的潜在效应。对于两个结构迥异的化合物,如果具有相同的转录组特征就说明二者有可能具有相同的治疗机理。有研究就根据不同药物特征官能团,利用化学信息学方法预测了878种美国FDA批准的小分子药物和2,787种药物化合物的新靶点。采用相似集成方法来评价每种药物2D结构与靶点配体结构的匹配度,从而确认了23种新的药物靶点关联。

 

表格整理自参考文章

 

每种药物都有相对独特的副作用,体现了不同药物的表型特征。匹配不同药物的副作用特征就是基于这样一种假设,即引起相同不良反应的两种药物可能作用于相同的靶点或蛋白,或作用于相同的通路。某一特定药物的副作用表型也有可能与某一疾病的副作用表型相似,这表明药物和疾病之间有共同的途径和生理机制。


3、计算分子对接

分子对接是一种基于结构的计算策略,用于预测配体(药物)与靶点(受体)之间的结合位点匹配性。传统分子对接通常指一个靶点和多个配体,如针对特定靶点开发化合物进行药物筛选。而反向对接是指多个靶点和一个配体,如针对一系列靶点筛选化合物库,非常适合于药物再利用。这种方法还面临一些问题,如感兴趣的蛋白靶点可能无法获得准确三维结构,也缺乏能够提供准确结构信息的靶点数据库;不同计算软件包之间可能存在差异等。


4、全基因组关联研究

随着基因分型技术的进步、人类基因组计划的完成和相关成本的降低,过去10年中进行的全基因组关联研究(GWAS)数量大幅增加。GWAS旨在识别与常见疾病相关的遗传变异,为疾病生物学提供深入见解,帮助发现新的靶点,其中一些靶点可以在药物治疗疾病和GWAS研究的疾病表型之间共享,从而帮助药物的再利用。



5、通路网络

基于通路或网络的方法已被广泛用于发现可能具有新适应症开发潜力的药物和靶点。尽管GWAS或其他方法可以发现一些潜在靶点,但很多情况下这些靶点不具备成药性。在这种情况下,基于通路的策略可以提供靶点上下游的基因信息,用于药物再利用的探索。网络分析包括基因表达模式、疾病病理、蛋白质相互作用或GWAS数据构建药物和疾病网络,帮助发现候选药物。



6、回顾性临床分析

回顾性临床数据的来源有EHRs、上市后监测数据和临床试验数据等。如阿司匹林(aspirin)在结直肠癌中的应用发现;雷洛昔芬(raloxifene)被FDA批准用于降低绝经后患病风险高于平均水平女性的激素受体阳性乳腺癌治疗;普萘洛尔(propranolol)用于骨质疏松症。EHRs能够提供结构化的诊断和病理生理数据,同时也能提供非结构化信息,如患者症状、临床体征和成像数据等,这些丰富的数据可以作为发掘药物再利用的重要来源。


7、实验方法

利用结合试验研究靶点的相互作用亲和色谱和质谱等蛋白质组学技术已被越来越多用于研究药物结合,在以靶点验证为目的的化学生物学时代,研究药物靶点和药物脱靶已经与药物再开发紧密相连。利用这种方法成功的发现了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼(crizotinib)的细胞靶点,进而研究细胞层面药物结合与药效的关系,帮助解决癌症治疗中长期使用激酶抑制剂的耐药性问题。

 

8、表型筛选

表型筛选可以发现与疾病模型相关的化合物,而不用确定靶点。如果筛选的化合物已经获得批准或已经IND了,对于药物再利用会变得更加容易。有研究利用斑马鱼模型评估了39种FDA批准的用于烟草依赖的药物,发现apomorphine和topiramate在该模型中能够改善尼古丁诱导和乙醇诱导行为。

 


发展药物再利用面临的困难

药物再利用面临的挑战主要来自三个方面:药物专利、政府监管和行业组织障碍。

1. 专利问题

药物再利用首先面临一些知识产权的门槛,新适应症的专利申请和实施是激励制药公司开发药物再利用的关键原因,因为它对产品收益有很大影响。如果一种已知药物的新用途是具有创造性的,那么在全球大多数市场上这种药物都会受到保护。但是大多数情况下新适应症都已有文献报道或研究发现,除非专利所有人能够证明他开发的适应症不在已有专利范围内,否则这种药物再利用很难获得专利保护。因此,尽早确定目标适应症和专利保护力度就显得格外重要。

 

表格整理自参考文章


2、监管政策

美国NDA一类、六类(新适应症)和补充新药申请(sNDA,新适应症)都适用于药物再利用的申请,三类(新剂型)和四类(新联用)适用于药物再利用或者新剂型,大部分药物再利用的获批都是在原研药物专利到期前。另外,FDA对那些治疗新适应症的药物再利用提供3年独占期。

 

表格整理自参考文章

3、行业中的组织障碍

如果某一项目不属于该公司核心研发方向,那很有会因为资金等问题导致项目中止开发,这对于针对新适应症的药物再开发十分不利,可以通过资金筹措,借助CRO公司平台和政策支持完成公司内部无法完成的项目。另外,当前企业之间对于药物机制信息和临床药物警戒情报的共享还是非常保守的,如果能进一步共享进行中的药物再利用成果会非常有帮助。

 

随着药物再利用逐渐增多,人们越来越认识到需要新的商业模式来推动该领域的发展。将制药企业、生物技术公司、学术研究机构、风投资本以及其他资助者和利益方的资源进行整合利用,已成为药物再利用的重要开发途径。这种多方合作涉及药物有关数据的共享,和制药行业、学术界、其他利益方之间知识产权共享的新方式。包括以下6点建议:首先,需要更好的数据分析集成平台;第二,临床前和临床化合物研究数据的合理共享模式;第三,需要充足的II-IV期临床试验支持;第四,药物再利用地安全性研究;第五,资金支持,包括适当的技术支持;最后,需要各方面包括政策和监管对药物再利用的鼓励。总之,成功的药物再利用开发离不开疾病生物学新兴领域的新想法,其它资本支持和各方的热情参与。

 

参考文章:

The Drug repurposing landscape from 2012 to2017: evolution, challenges, and possible solutions.

Drug repurposing: progress, challenges andrecommendations.


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