BE试验领域究竟是修罗场还是通天梯

近年来国内医药市场正在经历巨大变革，尤其是仿制药企业市场格局，从最初“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”，到“凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价”，再到“化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册”。国内仿制药市场的敲门砖多了项一致性评价，再就是要靠质量与价格杀进集中采购，抑或是去争取集中采购之外的市场份额。

那么在一致性评价政策出台三年以后，国内仿制药在临床试验资源有限的情况下厮杀已达到何种程度？

说临床之前，还是先看下目前已通过一致性评价或者视同通过一致性评价（按化药新注册分类批准的仿制药）的品种。截至2018年底，苯磺酸氨氯地平已有5家企业通过一致性评价，包括黄河、扬子江、华润赛科、东瑞和京新；瑞舒伐他汀已经有京新、正大天晴、海正和先声4家通过；阿莫西林胶囊同样有4家，包括联邦、康恩贝、石药中诺和科伦；蒙脱石散有维奥、先声、扬子江和宏济堂通过一致性评价；恩替卡韦两个剂型均有4家企业通过，其中胶囊剂有正大天晴、青峰、海思和广生堂，分散片剂有正大天晴、青峰、东瑞、贝克；而目前已经超过3家通过一致性评价的品种也已经超过11个。

图1  一致性评价通过企业数TOP10品种

图2  2013-2019年生物等效性试验状态分布

图3  2013-2019年生物等效性试验公示数量及状态

在CDE网站收录的国内生物等效性临床中，总数量已经达到2,507个，占平台登记总数量的24.4%，开展数量在2015年后迅速翻倍增长。生物等效性试验数量最多的药品为盐酸二甲双胍，目前已经有85个临床登记号，其中52个临床已完成，31个进行中；第二位为苯磺酸氨氯地平，共有64个临床受理号，其中完成数量超过2/3；第三位为阿莫西林，目前共有53个受理号，约六成已完成临床研究。

图4  生物等效性试验公示数量TOP10品种及状态

图5  生物等效性试验公示数量TOP10品种及剂型

2,507个生物等效性临床中，临床登记号大于10个的药物共有70个产品，其中心血管系统疾病用药最多，包括二甲双胍、氨氯地平等；系统用抗感染药排第二位，包括各种抗生素和抗病毒药物；第三、四位为神经系统疾病用药和消化及代谢系统疾病用药。

图6  生物等效性试验公示数量>10品种所属治疗领域排名

此前国内部分仿制药批文或可达到200多个，这一现状未来将会改变，从目前一致性临床开展、补充申请和一致性评价通过数量看，实际开展生物等效性的临床登记号最多的为苯磺酸氨氯地平，共有63个批文，实际共有48个企业登记公示（除此前公示暂停的辉瑞大连）。同样以苯磺酸氨氯地平片为例，2018年7月份已有三家企业通过一致性评价，此后半年内仍有21个公示生物等效性临床，17个提交一致性评价补充申请。参考成熟市场美国的仿制药审批状况，以下几个仿制药品种中，获批企业数量最多的在30个左右；再参考此前食药监总局发布的过度重复药品提示信息，认定已获批准或在销的企业数在20家以上的为过度重复品种，那么部分品种临床开展数量已经超出监管机构此前的预期，这类品种后续开发须考虑更多。

图7  生物等效性试验公示数量TOP10品种及其他数据对比

同时，在临床开展状态方面，自2013年开展的生物等效性试验中， 61个处于主动暂停状态，包括此前排名靠前的二甲双胍、氯吡格雷、TDF和他达拉非等。主动暂停原因多种，值得后续开展企业参考警惕，部分原因为临床试验方案变动，如青岛黄海和哈尔滨珍宝盐酸二甲双胍；或是原研国内生产BE试验豁免，如辉瑞大连的苯磺酸氨氯地平片和西安杨森的吗丁啉、氟桂利嗪和利培酮片等；或为战略调整，如昆明积大的阿伐那非、阿莫西林克拉维酸钾；或是试验产品问题，如湖南千金湘江的缬沙坦片采用了华海通报含有NDMA的缬沙坦原料药和正大天晴索氟布韦片样品批量未达到相关要求；或是BE结果不理想，如石药欧意公示的利格列汀片及鲁南贝特的孟鲁司特纳片；或是临床所选参比试剂与国家公布不一致，如苏州弘森的TDF胶囊。

图8  2013-2018年主动暂停生物等效性试验公示数量

有的品种已成修罗场，有的品种无人问，选好了就是通天梯，注射剂及其他无需BE试验的品种亦是如此。

2,507个生物等效性临床中，9个通用名药品的临床开展数量大于30个，除去这些竞争激烈的大品种中，依然存在竞争相对小的潜力品种，其中仅有1个临床登记号的通用名药品近200个，2-3个临床登记号的通用名药品仍有120多个，已经有不少企业开始进军竞争小的产品领域。参考药渡数据库目前已经收录的全球获批化学药品3,311个，目前临床试验登记平台公示的生物等效性试验药品（含复方）数目尚不足500个，除去目前公布的可豁免BE试验、申请豁免BE试验或可简化BE试验等的62个品种，国内仍有大量品种尚未正式开展一致性评价。

图9  生物等效性试验公示数量区间的品种数分布

图10  2016年全球制药企业仿制药业务收入排名

从2016年全球制药企业仿制药业务收入排名来看，前三名收入是后续企业的至少两倍以上，行业集中度较高。而目前国内医药市场仍以仿制药为主，随着各家企业仿制药产品的一致性评价布局和推进，未来的行业集中度将会不断提升，这也是决定未来谁是国内仿制药龙头企业的关键。

“4+7”城市药品集中采购试点政策给国内仿制药企业带来了危机感，但对于研发能力强的规模型仿制药企业来说，尤其是具备原料药产品线企业来说，大可以借此机会快速完善自身产品线；而对于中小型仿制药企业来说，门槛的提升和利润的削减，使其面临的危机远大于规模型仿制药企业，尽快提升自身研发竞争力、选择性布局核心产品和探索新的营销策略，方可求得生存和发展。至于产品布局选择，除去本文所述的部分申报和临床开展等竞争要素，还要综合考虑自身产品线布局和技术实力、市场预期等其他因素，那将是需要进一步综合分析考虑的内容。

你跟或不跟，BE试验就在那里，只多不少。

你做或不做，机会就在那里，稍纵即逝。

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