复美达抹去天使之吻~光敏剂研发概况

每天在医院门口有这样一群父母，三四点中就去排队，只为孩子一两小时的激光(主要为脉冲染料激光PDL)治疗，以抹去天使之吻-鲜红斑痣(一种先天性毛细血管瘤)。这样的治疗每两个月一次，每一次激光点起，希望就再次燃起，最后寄托于那一坨坨烧灼的黑褐色，可当一层层痂掉落，鲜红色再次出现，失落的心不断的滴血。因为往往接受这样治疗的孩子都很小，婴幼儿不足三岁，有的尚在襁褓中，长期挂号就医拥挤、顾不上喂养，医生、护士、口罩、还有抓住双手无力挣扎时的激光让孩子心生恐慌……这些对小孩发育非常不利，可烧在孩子身上痛在父母亲心里，然而这是最为安全可能有效的方式，也是希望所在。有的很幸运，在每两个月一次，十来次治疗之后，天使之吻终被抹去。然而那20%的小孩，因为血管太细或者太粗，对PDL治疗不敏感或者不能消除病变颜色。小孩在一天天长大，周围不一样的眼光让他们幼小的心灵备受摧残，对其心身发育极为不利，因此也对日后求学之路、顺利的融入社会带来阻碍。此外，看似无害的鲜红斑痣随着年龄的增长可能会增厚，变成结节，虽然鲜有报道恶化仅少数合并某些综合征，但这会让以后的抹去治疗更加艰难。

在这样的情况下，上海复旦张江生物医药研发了海姆泊芬，用于治疗鲜红斑痣，已于2016年获得CFDA批准上市，成为至今为止唯一一款获批用于鲜红斑痣的光敏剂，也是首个获批上市的中国1类光敏剂药物。其在特定的波长下激发产生光毒性物质，是新一代光动力(PDT)疗法，有不会造成辐射区明显升温、均匀祛斑的优势。CDE审评报告显示，海姆泊芬的上市审评已于2012年完成，但因为GMP证书没有获得，后至2016年才上市，商品名为复美达。其上市是基于在14岁以上患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照三期临床试验，结果显示总有效率为89.7%，总显效率为43.5%，基愈率为11.2%，疗效显著优于安慰剂组。双疗程治疗的总有效率97.4%、总显效率64.0%、基愈率28.1%，双疗程疗效优于单疗程。(可疑惑的是，现已完成的临床为针对14岁以上患者，且说明书也写到14岁以下临床数据不详，进行中的IV期研究也是针对7岁以上小孩，但现在很多医院也用于治疗3岁左右的小孩，也有文献报道2岁及以下小孩治疗效果更优，那也是Clinical study，可没查到临床号，还望指点~)

海姆泊芬作为一种单体卟啉光动力治疗药物，结构如上所示，治疗鲜红斑痣的原理为：经静脉注射后立即在血液中形成浓度高峰，并被血管内皮细胞迅速吸收，而表皮层细胞吸收尚很少，因此光敏剂在血管内皮细胞与表皮层细胞间的分布有明显的浓度差。此时给予穿透表浅、可被血管内皮细胞选择性吸收的特定波长的激光照射(532nm)，在有氧环境下形成细胞毒性产物－单态氧，单态氧在其扩散范围内破坏各生物学结构导致局部血管闭锁、细胞破坏，并且在特定环境下导致细胞死亡，从而达到治疗效果。因患部富含光敏剂，其扩张畸形的毛细血管网可被选择性破坏，而覆盖于扩张畸形毛细血管网上的正常表皮层因不含光敏剂不受损伤，位于扩张畸形毛细血管网下的正常真皮深层组织则因激光穿透浅、难以达到有效激发量而得到保护，因此其具有高选择性和安全性。

鲜红斑痣的发病率为千分之三以上，我国新生儿每年增长以1600多万计算，每年的新增患者约为5万人(2016年显示存量患者为80万人)。目前国内卖5000多元一支,一般小孩一次一支就够(100mg一支，剂量为5mg/kg，可用于20 kg)，一年可治疗四次，患者年平均用药费用至少2万元。该品目前无其他竞品，检索发现还未有进入临床专门针对鲜红斑痣的其他药物，现有治疗方式还有PDL、冷冻、激光、X线、放射性同位素及切除后植皮等。药物市场国内外独占一家，其利润可观。但这样的市场空间相对光敏剂常用的肿瘤领域而言并不高，可肿瘤领域的光敏剂药物行情却没有海姆泊芬乐观。用于基底细胞癌的盐酸氨基酮戊酸甲酯与其他已上市的光敏剂药物相比，分子量小(现在所有光敏剂中只有Ameluz比它还少个甲基)，13-14年全球销量在1千万美元左右，远不及海姆泊芬预估的利润大。其他领域除了皮肤病方向，上市和临床产品甚少，目前上市及临床阶段得光敏剂治疗领域分布情况如下图所示。

至2019年1月19日，上市及临床阶段的光敏剂有28个。从上图可看出，光敏剂药物的主要治疗领域为肿瘤，占60%以上，其次为皮肤病领域，占29%，涉及的其他领域包括心脑血管、感染性疾病、内分泌和代谢疾病、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、眼部疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病，其他主要为造影剂。其中已上市的光敏剂有11个，除了肿瘤，皮肤病中银屑病、白癜风、光化角质病是主攻疾病，其他以临床二期中的药物居多，并无NDA品种，三期数量也少，且已有7个临床状态为终止，具体见下图所示。整体看来，这是一个研发相对冷清的方向，且高度集中在肿瘤方面的开发。这可能与其光吸收效率、辐射转化、自由基的扩散的选择难度以及因此带来的肝肾、心脑血管等毒性有关，此外，光敏剂的生产(避光、高聚等)工艺、GMP环境较难把控，以及患者使用依从性差、异质性显著等问题也是限制性因素。

再次梳理发现，中国1类光敏剂新药有5个，上海复旦张江生物医药有两款，海姆泊芬之外，还有用于治疗膀胱癌的多替泊芬，现处于临床二期阶段，而二期药物还有，海正药业等的HPPH、福州大学的福大赛因，一期药物有中国医学科学院药物研究所研发的华卟啉钠，这些均用于治疗癌症，所有品种见下表所示(红色标记为1类，灰色为已终止研发的)。其中值得一提的是用于眼科疾病的唯一光敏剂药物，诺华和威灵研发的维替泊芬，上万元一瓶真是贵，已于2015年在中国上市。

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