知否？知否？25年临床试验改变的25个方面
作为临床的斜杠青年，小编最喜欢那一个“试”字，将词人关心海棠却又害怕听到更不忍亲见雨打花落的矛盾心理，表达得贴切有致。但词人理性一思考“雨疏风骤”之后，海棠怎会依旧？立刻就对侍女反诘道“知否？知否？应是绿肥红瘦”。可见只消时令上的一夜就改变眼前的诸多景象，那从25年的时间跨度来看小编所接触的“临床试验”变化又是何其之多！美国自由作家Mike May近日就发文从四个大方面总结了25年来临床试验变化的25个方面（Nature Medicine, 2019, 25, 2-11）。
1越来越多临床试验走出象牙塔
过去一个世纪，大多数临床研究由学术界推动，而现在跨国药企和CRO成了主导力量，尤其是phase 3。自1990s开始，CRO市场呈现井喷式增长，比如2016年Quintiles就以90亿美元并购了IMS Health组成了全球最大的CRO企业IQVIA。
2同时实验更多相似药物
由于越来越多的药物针对已验证过的靶点，因此过去25年临床试验从“概念验证”转变成直接“药物试验”。塔夫茨中心药物开发部总监KenGetz说“针对同一机制的分子呈增长趋势，这会带来巨大的资源浪费，同时争夺病人的竞争越发激烈，导致出现阴性结果的可能性增加”。可见，并非所有改变都对临床试验有益。
3分子机制越来越重要
现在我们已经知道即使是同一疾病，不同人群对药物安全性和有效性的反应也可能差别很大。但随着对疾病分子机制的认识深入（比如基因突变），临床试验设计人员寻找最佳的病人群体的能力也越来越高，例如我们可以利用biomarker来判断哪些病人可以临床获益。
4强化训练
除了生物标志物研究的进展，临床试验团队成员也需要加强训练。从2017年1月1日美国国家卫生研究院就要求每个NIH资助的临床试验人员必须加强对GCP规范的学习，从设计到结果报告的整个过程必须符合GCP标准，以确保临床试验更安全。
5适应市性验（adaptive design）
适应性设计是指在临床试验中依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案（在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下），从而及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设，以减少研究成本，缩短研究周期的设计方法。不过到目前为止，这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题。
6篮子试验（Basket trials）
简单来说，把某种靶点明确的药物比喻成一个篮子，就是不管疾病的发生部位和病理类型，只要这个病人的肿瘤携带某个标志性的基因突变，就招募他进这个篮子里试药。比如招募所有TRK重排突变的患者，都来试一试Larotrectinib。
7De-escaltion trials
现在大多数试验设计都包括往治疗方案里加某些东西，而de-escalation trials恰恰相反。比如，既定的方案里包含多个药物，de-escalation trial是考察试验移除一个药物后对治疗的影响，目的在于用最少的药物获得同等甚至更优的效果。
8平台试验（Platform trials）
临床试验的黄金标准——随机对照试验（traditional randomized controlled trial，RCT）是一种耗时、耗钱的方式，且一次只能测试一种药物。近年来有研究者倡导一种叫平台试验（platform trials）的方式（也可以是自适应的），可以针对一种疾病同时测试多种药物，以更少的药物和更低的失败率找到合适的治疗手段，同时明显节约试验时间。
9真实世界证据研究（Real-world evidence studies）
真实世界证据（RWE）因来自典型临床试验以外的其它类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势，愈发受到研究者及医疗产品开发商的重视。
10假手术（Sham surgeries）
假手术即除了真实的手术介入外，其他诸如麻醉、切口、缝合等都一般无异。因为伦理问题，这种方式在1990s前是极少见的，但现在比较普遍，尤其是在骨外科，如膝关节手术、椎体成形术甚至心脏外科。
11雨伞实验（Umbrella trials）
就是把同种疾病的病人招募到一起，按照不同驱动基因进行分组，如肺癌中KRAS、EGFR、ALK 突变等，将不同的靶点检测在同一时间里完成，能使研究者在患有同类疾病的患者中测试不同药物，进而确定对某一药物反应最佳的患者。
12临床试验注册数量升级（Rise in registration）
早在2004年9月，在墨西哥城举办的WHO部长级峰会就诞生了国际临床试验注册平台（ICTRP），以便公众获得临床试验数据。在国家层面也有类似行动，如美国FDA 42CFR法案就要求在美的临床试验需在ClinicalTrials上登记。尽管这些举措旨在推动临床试验的透明度，但也有不少临床试验不进行登记或数据更新不及时，导致公众获得的数据不完整。
13在线招募（Online recruiting）
能否招募到足够的病人对临床成功与否至关重要。事实上，有86%的临床试验在规定时间内没有招到足够病人，其中20%的还因为招募不足而被迫关闭。所行的是，从1990s开始网上招募（如CenterWatch）变得兴起，在一定程度上提高了完成临床招募的成功率。
14复杂化的标准（Complicaed criteria）
临床成功不仅取决于足够的病人数，更依赖于病人的质量，即是否精准的筛选病人，这就要求设计复杂的招募标准和排外标准。
15复杂化的试验方案（Complicated protocols）
从2001年到2011年这十年，仅临床终点数就上升了86%，同时伴随的还有运营的复杂化，这些都给药物开发增加了不少负担。
16准确入组（Ensuring inclusion）
2017年11月美国NIH更新了其政策，要求被资助的临床项目在开展时需要分出不同组别，应包括不同性别和种族，以判断药物疗效是否存在这方面差别。
17趋于单一的伦理审查委员会（Streamlining toa single IRB）
随着生物医学的不断发展，多中心临床合作日益增多，多中心伦理审查成为普遍做法。但2018年1月25日，NIH要求其资助的临床项目采取单一的伦理审查委员会（institutional review board，IBR）来管理多中心临床试验，目的是除去无效的和重复的审查程序，在确保受试者的安全、健康和权益受到保护的前提下加速临床伦理审查。
18信息化控制
随着临床设计的复杂化，获得的数据量也将越来越大，如何保障临床试验数据的质量，有效缩短临床研究的周期，为药物上市赢得宝贵的时间，就有赖于可靠而强大的临床试验管理软件系统（clinical trial management system，CTMS）。
19融合整合分析（Merging with meta-analysis）
截止到2018年9月，在ClinicalTrials..gov上登记的临床数就达28万之多，如何从海量数据中总结出正确的结论对科学家来说是个不小的挑战。在这种情况下，分析工具Meta-analysis应用越来越多。Meta-analysis是用统计的概念与方法，去收集、整理与分析之前学者专家针对某个主题所做的众多实证研究，希望能够找出该问题或所关切的变量之间的明确关系模式，可弥补传统的Review Articles（文献综述）的不足。但科学家们也提醒使用meta-analysis要谨慎，因为即使某一规则很小的偏离都会导致产生巨大误导性的结论。
20直接数据共享（Direct data sharing）
临床试验研究数据共享应该是未来的趋势，只有透明化，结果才真实可信。在2018年国际医学期刊编辑委员会（著名期刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ都是其成员）就要求旗下期刊必须做到：第一，对于2018年7月及以后提交到ICMJE期刊的临床试验报告，必须包含数据共享声明；第二，对于2019年1月1日后开始入组受试者的临床试验，必须在临床试验注册平台上提交数据共享计划。如果数据共享计划有变化或更改应在注册平台上进行更新并在提交论文时加以说明。
21共享中应关注的方面（Caring in sharing）
在数据共享的同时，应该注意成立数据访问委员会（dataaccess committees）来约束数据访问方式，对任何涉及伦理和隐私的数据进行保护。
22数据获取方式升级（Upgrading datacollection）
正如FDA专员Scott Gottlieb指出的一样，实时和远程搜集数据对尽早判断药物的安全性和有效性是有帮助的。越来越兴起的可穿戴设备和智能手机APP就是不错的选择，比如ClinicalTrials.gov上就有超过500项研究是通过某些可穿戴技术完成的。但研究人员需要警惕的是这些设备的精度是否能提供准确的数据。
23寻求和谐（Seeking harmony）
新药申报是需要政府和企业之间密集合作的，这要求企业将海量的多样性的临床实验数据以一种兼容性的方式呈现给药监部门。2003年开始，人用药品注册技术要求国际协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor Human Use，ICH）就要求新药申报必须使用通用技术文件（CTD）。
24 应用贝叶斯法（Building up Bayesian）
概率对判断临床试验数据不确定性非常重要，传统的统计方式是测量p-value。但2014年2月份发在《Nature》的文章通过整理科学研究文献，用数据和实例证实了科学研究中确实存在p值统计学显著结果不可重现等问题，并借此呼吁重视贝叶斯方法。
25 往“大”处想（Think big）
临床试验和大数据似乎是一个完美的搭配，不少制药企业也正在布局机器学习研究，期望应用AI为临床试验匹配病人、简化冗杂临床试验和通过数据挖掘预测站点运行临床试验的可能性等。
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