浅析近年分子化药的分子量变化趋势

化学创新药物的整个发展过程可以分为苗头化合物——先导物——候选药物——处方药物，而候选药物的确定是其中最为关键的环节，但也离不开先导化合物结合药效、药代、安全性和物化性质的多维空间优化操作。目前化合物初步筛选时比较流行的依据就是“类药5规则”也称Lipinski规则，如下：

1. <5个氢键供体（HD）；

2. <10个氢键受体（HA）；

3. MW<500；

4. Log P<5（或者MLogP<4.15），一般认为logP（0~3）化合物的胃肠道吸收最佳，渗透性和溶解度存在良好的平衡。

5. <10个可旋转的键（FRB）。

然而最近获批的新药，从分子量角度来看，很多却不符合该MW<500的标准，如用于子宫肌瘤的GnRHR 拮抗剂Relugolix、治疗慢性免疫性血小板减少症Syk抑制剂Fostamatinib disodium hexahydrate、治疗血小板减少症的TpoR激动剂Avatrombopag Maleate、治疗青光眼和眼压过高的EP2激动剂Omidenepag isopropyl以及恒瑞的乳腺癌新药Pyrotinib Maleate等，且核苷酸类抗病毒药、多肽类药物、激素类药物的分子量往往都是较大的。这让大家看来在获取优秀的ADMET性质时，分子量标准降低。近几年获批药物的分子量呈现增大趋势。随着大分子、生物药的行情高涨，小分子存在感降低，然而看看基药目录，以及纳入医保范围的新药，还是小分子占主要地位。

然而事实上也的确如此，查文献发现，2011年，Walters及其同事整理了50年内批准药物的理化性质，发现早期（1959-1964）批准药物的分子量范围主要为300-360，后随着时间的推移，分子量逐渐增加，至2005-2009获批药物分子量主要为360-440。去年JMC刊了一篇综述《Lead-like Drugs: A Perspective》，作者对2011-2017年FDA和EMA最新批准的新药（分子量>2000的未包括）以及2014年以来美国TOP200的处方药（包括品牌药和仿制药）进行了分子量的调查，见下图。该调查显示，在2011-2016年期间，146种最新批准的药物中有25种（17％）分子量低于典型的300-440范围，有近70（约48%）种药物分子量>440。而在2017年，高分子量药物趋势仍持续存在，FDA批准药物64%的分子量>440，而分子量<300的不足11%。Top200处方药中有160种低分子量药物，其中57种分子量低于300（36％）。Top200处方药物中高分子量的占比才20%。因此也可以看出，小分子量药物的使用目前仍旧是最为广泛的。

图1.2011-2016年获批新小分子药物和2014年以来美国Top200处方药的分子量分布

（来源于参考文献）

其实那篇文献主要是介绍lead-like药物的（或分子量<300），讨论了16个lead-like药物，按照来源分为三类，lead-like筛选产生的，如tavaborole、crisaborole、ataluren；药物化学优化，或者对已知lead-like药物、天然产物衍生的，如lorcaserin、tasimelteon、pomalidomide，以及生物和临床试验（如代谢、天然产物、再利用）努力获得的，如dimethyl fumarate、pirfenidone、Eslicarbazepine Acetate、Teriflunomide、Migalastat。其中不乏药物发现有趣的例子，感兴趣的可以找文献看看。

因笔者最近重看《Drug-like: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization》，且主要侧重于肿瘤药物研发，所以整理了2018年最新在美国、欧盟、日本、中国获批的肿瘤新药中小分子的理化性质情况，以结合学习，在此与大家分享，具体见下表所示。从表中可以看出，游离态发现分子量50%以上分子量在440以上，其他处于300-440，无文献里说的lead-like药物（分子量<300），不过氢键供体都是在5规则范围的，而氢键受体和游离态自由基有少数几个压边，个别相差较远。

参考

1. Lead-like Drugs: A Perspective

2. 《Drug-like: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization》；《类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化》

3. 药物分子设计的策略：苗头和先导物的品质决定新药的成败，郭宗儒

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