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针对卵巢癌,人类的对策和弹药都有哪些?

强森 药渡 2019-08-12



强森专栏作者

从事新药研发!学习一切与新药相关的知识!药学领域的一名小学生!

 

卵巢癌,早期症状隐匿,就诊时多为晚期,是严重威胁女性的恶性肿瘤之一。近几十年,虽然针对该领域的指南及治疗手段、治疗药物都在不断进展,但总体发展缓慢,而发病率及死亡率却在明显增多。那么,针对卵巢癌,当前的预防治疗对策都有哪些?我们都有哪些药物可以使用?PARP抑制剂会成为该领域的里程碑药物吗?请看下文。


01卵巢癌~发病率/死亡率


据2019年国家癌症中心发布的数据显示:2015年恶性肿瘤发病约392.9万人,死亡约233.8万人,平均每天超过1万人被确诊为癌症,即每分钟有7.5个人被确诊为癌症。


女性卵巢癌方面,2015年发病率并未排进前10位,而死亡率刚好位列第10位,占女性全部恶性肿瘤死亡数量的3%左右。


(源:2019中国癌症中心发布数据)


02卵巢癌~指南相关“筛查”&“检测”&“诊断”


当前,针对卵巢癌的诊疗指南主要包括(但不限于)以下主流指南,如《NCCN卵巢癌临床实践指南》、《ESMO非上皮性卵巢癌诊断、治疗和随访临床实践指南》等...在此,主要介绍下,由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的最新《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)》,其针对我国人群,给出了较为详细的指南。


筛 查


(1)由于目前没有有效的筛查手段,也不支持对一般人群进行常规的卵巢癌筛查。但应重视一些卵巢癌相关的临床症状,如腹胀、盆腔或腹部疼痛、腹围增加、易饱感,或尿频尿急,特别是这些症状新发,或经常出现,应及时进一步检查。


(2)对于高风险人群(如BRCA突变携带者,有家族史)用阴道超声联合血清CA125检测进行监测的价值仍有待验证。


(3)应加强女性对可能与卵巢癌相关症状的教育,如盆腹腔疼痛、腹胀、尿频尿急等,如持续数周应及时进一步评估。


基因检测


符合以下情况一项或多项的个体,建议进行相关的基因检测:


(1)家族中存在已知的BRCA1/2突变的。


(2)卵巢癌个人史,或患其他HBOC相关肿瘤,且确诊年龄≤50岁。


(3)患HBOC相关肿瘤,且确诊年龄≤60岁,并且有第2个原发肿瘤,或三阴性乳腺癌,或≥1个近亲属患HBOC相关肿瘤。


(4)近亲属中≥2人患HBOC相关肿瘤。


(5)男性乳腺癌患者,或有男性近亲属患乳腺癌;肿瘤组织检测到BRCA1/2突变,但未行胚系分析。


诊断原则和依据


(1)详细的病史采集(强调家族遗传史询问)。


(2)全面的体格检查(包括妇科检查)。


(3)影像学检查:计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)/超声(US),必要时正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查。


(4)胸部X线或CT检查,若有胸腔积液需穿刺抽水做细胞学检查。


(5)肿瘤标志物检测:包括癌抗原125(CA125)、人附睾蛋白 4(HE4)、CA153、CA199、甲胎蛋白(AFP)、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)等;基于CA125和 HE4 检测的卵巢癌风险预测值对鉴别盆腔肿物的良恶性有帮助。


(6)注意排除胃肠道原发肿瘤,当盆腔肿物为实性时,胃肠道检查(胃镜、肠镜)尤为必要。


(7)注意乳腺检查,特别是有肿瘤家族史时,应考虑行乳腺超声和(或)钼靶检查。


(8)根据情况可选择的检查:胃肠钡餐、钡灌肠、静脉肾盂造影、盆腹X线等检查。酌情进行腹腔镜、膀胱镜等检查。


(9)对接受保留生育功能手术的患者,如果卵巢肿瘤的病理类型为子宫内膜样癌,需行诊断性刮宫或宫腔镜检查。


(10)确诊需病理组织学检查。对不能直接行减瘤手术患者,应进行肿物穿刺活检或腹腔镜探查取活检(囊性肿瘤不宜穿刺)。不建议以腹水细胞学检查结果作为确诊依据.

 

03

治疗手段~手术&化疗


初始治疗


以手术为主,辅助化疗,强调综合治疗。手术治疗过程,分全面分期手术、再次全面分期手术、保留生育功能的全面分期手术、以及肿瘤细胞减灭术;每类手术过程又按照特定的指征和分期来进行实操。另,初始阶段的靶向药物治疗,主要有贝伐珠单抗、帕唑帕尼、奥拉帕利。


一线化疗


主要将方案分为上皮性卵巢癌一线化疗、恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤一线化疗、以及少见卵巢恶性肿瘤的一线化疗。上皮性卵巢癌一线化疗,用药主要为紫杉醇、铂类药物与贝伐珠单抗;恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤一线化疗,用药主要为博来霉素和依托泊苷;少见卵巢恶性肿瘤的一线化疗方案,用药主要为吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、异环磷酰胺、铂类等。

复发治疗


分型主要有铂类敏感型、铂类部分敏感型、铂类耐药型、难治型;处理原则主要按局部复发病灶经评估能再次切除者、不能再次手术切除病灶的患者、及放射治疗进行分类治疗;同时,鼓励复发患者参加临床试验。


二线化疗和靶向治疗


对于复发的上皮性卵巢癌,首先进行分型,在按照不用分型进行药物治疗,强调PARP抑制剂的使用,另化疗联合VEGF受体抑制剂也存在一定的疗效;而对于复发恶性生殖细胞和性索间质肿瘤,如果仍有治愈可能,应该首先推荐在有条件做骨髓移植的单位进行大剂量化疗,放射治疗仅用于局部复发的姑息治疗。

 

04

上市药物进展情况


由上所述,一些传统细胞毒类药物如紫杉醇、铂类、吉西他滨、多西他赛等,依然为卵巢癌治疗的一线药物;此外,靶向药物如贝伐珠单抗已广泛用于临床;而近年来随着PARP抑制剂“帕利”类药物的上市,大大扩充了卵巢癌药物治疗管线;部分上市药物见下表。




05

当前值得关注的在研药物


NDA/BLA方面,目前没有非常吸睛的品种,大部分处于停滞、撤回等状态;而部分III期临床品种值得关注,如默克公司联合开发的Mirvetuximabsoravtansine(单抗+微管抑制剂的偶联药物)、百济神州开发的Pamiparib(PARP 1/2抑制剂)、江苏豪森研发的氟唑帕利(PARP1/2抑制剂);不难看出,国内对于PARP 抑制剂的开发还是比较看好的。



小 结

总的来说,从疾病发病率及死亡率来看,卵巢癌的危害程度仅次于乳腺癌和宫颈宫体癌;从治疗手段来看,卵巢癌当前以手术为主,药物为辅;从上市药物状态来看,开发热情及数量不及乳腺癌、宫颈宫体癌;从在研药物来看,PARP抑制剂无疑为当前热点,国内跟进速度较快;但整体来说,卵巢癌无论从预防、筛查、检测、诊断,还是治疗手段、药物进展等各个要素来看,需要做的工作还有很多!


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