药渡看靶点赛道系列07——NTRK靶点全球研发格局分析

2019年6月18日，罗氏宣布，日本厚生劳动省已批准Rozlytrek®（entrectinib，恩曲替尼）用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性的晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。Rozlytrek®是第一个在日本被批准用于靶向NTRK基因融合肿瘤的药物，适用于一系列难治的实体肿瘤，包括胰腺、甲状腺、唾液腺、乳腺、结肠直肠和肺癌等。这是继2018年11月26日Bayer和Loxo Oncology共同开发的Vitrakvi®（larotrectinib，拉罗替尼）获美国FDA批准之后，又一个泛癌种NTRK融合的广谱抗癌药。结合这个新药，小编利用药渡数据库梳理了NTRK靶点药物的全球市场格局，供大家参考。

 Entrectinib的临床数据

有效性：恩曲替尼能够在日本获批，主要依据多项临床试验的结果，包括关键II期STARTRK-2临床试验，I/II期STARTRK-NG临床试验，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001临床试验。这些研究纳入了15个国家和150多个临床试验点的患者。在研究中评估的10种肿瘤类型包括乳腺癌，胆管癌，结肠直肠癌，妇科疾病，神经内分泌癌，NSCLC，唾液腺，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌^[1]。

    关键II期STARTRK-2是一项公开标签、多中心、全球“篮子”研究，评估的是携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK阳性基因融合的实体瘤患者。结果显示接受恩曲替尼治疗的患者的客观缓解率（ORR）为56.9%，并且在10种不同类型的肿瘤（不管基线时是否有脑转移）中都观察到了肿瘤缩小，中位的缓解持续时间为10.4个月。特别需要指出的是，对于发生脑转移的患者，恩曲替尼的颅内ORR也达到了54.5%^[2]。

不良反应：用恩曲替尼治疗的患者最常见的不良事件包括味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等^[3]。

NTRK靶点概述

    神经营养因子受体络氨酸激酶（Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。所有的TRK蛋白都有着类似的细胞外域结构，但各自有不同的配体：NGF与TRKA结合，脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）与TRKB结合，神经营养因子3（NT-3）与TRKC结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，当受到信号诱导时被激活，TRK发生磷酸化并激活下游的信号通道。而TRK的下游信号分子包括SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等，因此，当TRK功能失调导致下游通道被过度激活时，可能会导致癌症的发生。

    NTRK融合基因是肿瘤的驱动基因之一，由于染色体发生变异导致NTRK基因家族与别的基因发生融合，而在所有肿瘤中，其发生融合的概率约为1~3%左右。并且，其可以发生在身体的任何部位，多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等，这种基因融合可能影响超过60％的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。NTRK基因融合在成人和儿童肿瘤中的分布如下图所示：

已获批上市可作用于NTRK靶点的药物

    目前共有4个可作用于NTRK靶点的药物获批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib属于第一代TRK抑制剂，选择性较好，特异性强，主要用于治疗携带 NTRK 基因融合的实体瘤。Entrectinib是 Ignyta公司（2017年12月22日，罗氏收购Ignyta）研发的，2019年6月18日于日本上市，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期或复发性实体瘤患者。而Larotrectinib是 拜耳公司和Loxo Oncology 公司（2019年1月7日，礼来收购Loxo Oncology）共同研发的，2018年11月27日于美国上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这两个第一代TRK抑制剂是继PD-1单抗药物Keytruda之后的，又一与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药物。

处于临床研究阶段的NTRK靶点药物

    目前有17个可作用于NTRK靶点的药物处于临床研究的各个阶段，它们都具有TRK激酶抑制活性，大多通过与ATP竞争结合位点实现抑制激酶催化活性。其中LOXO-195是拜耳公司和Loxo Oncology公司合作开发的第二代TRK激酶抑制剂，用于对抗TRK激酶的突变耐药，如TRKA出现G595R突变或TRKC出现G623R突变等。目前已有2名患者在出现Larotrectinib耐药后成功接受LOXO-195治疗^[5]。

    NTRK药物除了作为抗肿瘤的靶点之外，在疼痛和炎症的研究治疗中也是一个炙手可热的靶点。鉴于TRKA蛋白能与NGF配体结合，有研究表明，抑制NGF/TRKA信号通路可以阻断疼痛和炎症信号。现有相应的药物进入了临床试验阶段（VM-902A处于临床II期；Pegcantratinib处于临床II期）。慢性疼痛领域的巨头企业Purdue Pharma斥资2.13亿美元从VM Discovery获得了VM-902A新药在全球范围内的开发与商业化权利。处于临床II期的VM-902A靶向TRKA蛋白，该蛋白可调节神经生长并在慢性疼痛中发挥作用。另外，Pegcantratinib是Sienna Biopharmaceuticals，Inc公司目前正在研发的产品，是一种TRKA抑制剂，正处于IIb期临床研发阶段，用于治疗斑块状银屑病和异位性皮炎。

药渡观点

    TRK激酶作为一类神经生长因子受体, 自磷酸化后能够激活下游信号分子, 从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因融合可导致TRK蛋白活性增强，使下游通道被过度激活时，可能会导致癌症的发生。

    像Entrectinib，Larotrectinib和LOXO-195这三种基于孤儿药生物标志物而非肿瘤来源进行区分的“精准疗法”，在抗癌药物的研发历程上具有里程碑式的意义。目前，国内尚未有关于NTRK靶点的药物研发报道。鉴于携带NTRK基因融合的患者较为罕见，其发生融合的概率约为1~3%左右，但这类患者对TRK抑制剂应答率却很高。国内企业是否应该进行NTRK靶点药物的研发，应该权衡药物的研发投入与市场容量。

缩略词：

NTRK：neurotrophin receptor kinase；神经营养因子受体络氨酸激酶

NSCLC：nonsmall-cell lung cancer；非小细胞肺癌

NGF：nerve growth factor；神经生长因子

BDNF：brain derived neurotrophic factor；脑源性神经生长因子

MASC：mammary analogue secretory carcinoma；类似乳腺分泌性癌

参考文献：

1.  药渡数据库，https://data.pharmacodia.com/

2.  www.esmo.org

3.  www.asco.org

4. Emiliano Cocco, Maurizio Scaltriti1and Alexander Drilon. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nature Reviews Clinical   Oncology, 2018:1.

5.  Drilon A , Nagasubramanian R , Blake J F , et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion-positive solid tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9):CD-17-0507.

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