二硫键在化学药中的应用
二硫键（S-S键）是一种重要的化学官能团[1]，主要存在于各类天然小分子化合物和生物体蛋白质结构中。一些含二硫键的小分子化合物显示出丰富的生物活性，比如我们熟悉的硫辛酸具有抗氧化活性、沙蚕毒素具有乙酰胆碱受体抑制活性[2]。在生物体内，二硫键的主要作用包括帮助蛋白质结构固化、控制细胞信号传导及参与代谢途径等。由于二硫键在体内具有低毒性，并且它在外环境中在还原型谷胱甘肽（GSH）存在下可发生断裂，因而很多药物研发工作者将二硫键引入药物结构中，以达到更好的治疗效果。
在我们的药渡数据库中（截至2019年7月24日），二硫键化学药多达113个，其中上市药34个。按治疗领域划分，这些药物主要分布在营养性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、内分泌和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病等领域，涉及的靶点主要包括生长抑素受体(SSTR)、叶酸受体(FOLR)、纤维蛋白原受体(GP IIb/IIIa)、精氨酸血管加压素受体(AVPR)、催产素受体(OXTR)等，此外，一些二硫键药物还可作为维生素B1类似物用于治疗相关的营养缺乏症。接下来，我们就结合治疗领域和适应症对含有二硫键的部分药物进行介绍。
数据整理自药渡数据库
1882年，荷兰医生Eijkmann在实验当中发现了糙米的米皮中含有一类活性物质可治疗当时流行的“脚气病”。1911年，波兰化学家芬科首次从植物中分离出这种物质[3]，将其命名为“抗脚气病的维生胺”，这就是最早被发现的水溶性维生素——维生素B1（又称硫胺素）。时至今日，人们发现维生素B1不仅存在于米糠中，它同样在于干酵母、瘦肉、麦麸和花生等各类动植物食品当中；而其作用也不仅仅局限于抗脚气病，维生素B1具有维持心脏、神经及消化系统正常功能以及参与糖代谢的作用早已是人们的共识。
在目前上市的含二硫键的药物中，有6个用于治疗营养性疾病，它们的适应症全部为维生素B1缺乏症，通过对这6个药物化学结构的简单分析，我们不难发现，它们全部是由二硫键和维生素B1在人体内的代谢中间产物连接而成的维生素B1类似物。相比维生素B1，它们可更快地在体内转变为具有生物活性的硫胺焦磷酸酯（TTP）。
二硫键药物的第二大用途是作为抗肿瘤药物，目前，有5个二硫键抗肿瘤药物上市，27个抗肿瘤药物处于研发阶段。其中，有4个上市药和9个在研药物以生长抑素受体（SSTR）为靶点，另外还有5个在研药物以叶酸受体(FOLR)为靶点，这两个靶点的二硫键药物在该领域总数的占比达到56.2 %。因此本段主要介绍这两类药物。
生长抑素（SST）是一种重要的细胞增殖与分化的激素调节肽[4]，近年来SST及其类似物对肿瘤的抑制作用越来越受到人们的关注，临床上应用SST治疗神经内分泌瘤已经取得了良好的疗效。2017年上市的新药Lutetium (177Lu) oxodotreotide由Advanced Accelerator Applications研发，是一种SSTR2拮抗剂。作为一种Lu-177标记的生长抑素类似物，该药在治疗中肠神经内分泌瘤(NETs)患者的III期临床试验NETTER-1积极结果于2018年EMSO会议公布。数据显示，与单独使用octreotide LAR相比，Lutathera疗法可使疾病进展或死亡风险大幅降低约80%，且不受肝脏肿瘤负担（LTB），肝脏中的碱性磷酸酶（ALP）水平或肿瘤直径大小的影响[5]。
叶酸又名维生素M，即蝶酰谷氨酸，主要参与生物体内蛋氨酸循环、甲基化反应和DNA合成等重要过程[6]。叶酸受体是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)偶联蛋白，在许多肿瘤细胞表面过表达，而在正常细胞上表达水平较低，并且由于叶酸受体与叶酸及其衍生物有高度的亲和性，人们开始研发该靶点的抗肿瘤药物。目前，还没有叶酸受体靶点的药物上市，然而处于临床期药物中，含有二硫键的化学药占比达50%，具有一定的发展前景。
1998年5月18日，二硫键类药物依替巴肽(Eptifibatide)获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，该药是由千年制药(武田的子公司)和默沙东(Merck Sharp & Dohme, MSD)联合研发，通过阻止纤维蛋白原(GP IIb/IIIa)、von Willebrand因子和其它粘附配体与GP IIb/IIIa受体的结合可逆性地抑制血小板聚集，被批准用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)接受药物治疗或经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者[7]。
二硫键药物在心血管领域的另一个代表是精氨加压素(Arginine vasopressin)，该药在渗透压调节、心血管功能控制和保持内环境稳定中具有重要作用[8]，除了静脉曲张以外，精氨加压素的适应症还包括尿失禁、尿频等症。
长期以来，早产都是严重困扰产科医师的问题，它是围产儿死亡和发病的主要原因，目前的治疗措施主要是应用抗早产药物抑制子宫收缩[9]。然而，诸如β肾上腺素受体激动剂、前列腺素合成抑制剂以及钙离子通道阻断剂等类型的药物对母体及胎儿有不良反应。因此，临床上需要一种特异性更强的抗早产药物。催产素受体拮抗剂作为一种新型抗早产药物，其特异性较上述其他类型药物更高，而不良反应较少。含二硫键的阿托西班(Atosiban)是一种催产素类似物，在早产时可对抗分娩，一般以醋酸盐形式给药。
抗肿瘤药物：
心脑血管疾病药物：
内分泌和代谢疾病药物：
消化系统疾病药物：
泌尿生殖系统疾病药物：
血液系统疾病药物：
神经系统药物：
抗精神病药物：
眼部疾病药物：
肌肉骨骼和结缔组织疾病药物：
参考文献：
1. JIANG C S, etc. Disulfide—and multisulfide-containing metabolites from marine organisms[J]．Chem Rev, 2011, 112(4)：2179—2207．
2. GO Y M, etc. ThioVdisulfide redox states in signaling and sensing[J]. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2013, 48(2)：173—181
3. 孙路路, 张石革. 维生素B1(硫胺)缺乏症(脚气病)与补充维生素B1. 中国药房, 2003年, 第14卷, 第6期: 383-384.
4. 杨少奇等. 生长抑素受体特异性激动剂对人肝癌细胞生长影响的实验研究. 宁夏医科大学学报, 2011年, 第33卷, 第2期: 126-128.
5. Novartis announces presentation of new Lutathera® NETTER-1 data at ESMO demonstrating significant improvement in PFS regardless of baseline liver tumor burden, Novartis, 2018/10/19.
6. Alberg, A.J., etc. The risk of cervical cancer in relation to serum concentrations of folate vitamin B12, and homocysteine. Cancer Epidemiol Biomarkers PrevG, 2000, 9(7): 761-764.
7. 药渡数据网站: Http://data.pharmacodia.com/web/homePage/index.
8. Oliver G. On the physiological of extracts of the pituitary and certain other glander organ. J Physiol, 1985, 18(7): 27-31.
9. 庞岚等. 催产素受体阻断药Atosiban治疗早产的研究. 医学研究生学报, 2003年, 第16卷, 第9期: 702-704.
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