首个产后抑郁症药物问世，SAGE公司信心满满

当地时间2019年3月19日，美国FDA批准Sage Therapeutics研发的Zulresso^®（brexanolone）静脉注射剂上市，用于治疗成年女性中度和重度产后抑郁症。Zulresso^®是首个用于治疗产后抑郁症的获批药物。小编采用药渡数据对产后抑郁症治疗药物及GABAAR药物研发情况进行分析，以期揭示全球该类药物及靶点的分布情况，为我国该靶点药物的研发提供参考。

01关于Zulresso^®

 图1. SAGE公布的Zulresso^®产品外观

图2. Zulresso^®的基本信息（信息整理自药渡数据库）

据Sage官网介绍，每瓶Zulresso^®零售价格7450美元，每个疗程（2.5天）相当于34000美元，折合人民币23万多，进入市场后这款药物的价格如何走向，值得期待。

Zulresso^®的成功获批主要基于两项双盲、随机、安慰剂对照III期临床试验，研究1针对重度产后抑郁症（PPD）患者（NCT02942004），研究2针对中度PPD患者（NCT02942017）。在这两项研究中，患者接受60小时 Zulresso^®或者安慰剂持续静脉注射后者，然后进行4周随访。两项研究中分别设立90 mcg/kg剂量组和安慰剂组，而在研究1中增设60 mcg/kg剂量组。以60小时汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分相对基线的变化作为主要治疗终点，结果显示，两项研究中90 mcg/kg剂量组效果均优于安慰剂组，研究1中60 mcg/kg剂量组效果也优于安慰剂组。与安慰剂相比，Zulresso^®起效快，能够有效缓解中度和重度PPD患者症状^[1]。

图3. 临床试验数据^[2]

Zulresso^®带有黑框警告：过度镇静和意识丧失，患者只能在医护人员密切监测下参与Zulresso^®治疗。

最常见的不良反应为口干、嗜睡、面红。

02关于GABAAR靶点

γ-氨基丁酸A受体（GABAAR）是一种离子型受体和配体门控离子通道，其内源性配体是γ-氨基丁酸（GABA），它是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。该蛋白质由五个组合亚基、氯离子（Cl^-）离子通道孔、α1和β2界面界面处的两个GABA活性结合位点以及苯并二氮杂（BDZ）变构结合位点组成。该通道激活后，Cl^-通过GABAA受体选择性导入。如果内部电压小于静止电位，Cl^-将流出，如果大于静止电位，Cl^-将流入。由此对神经传递产生抑制作用^[3]。

GABAAR的活性位点是GABA和几种药物如蝇蕈醇、加波沙朵和荷包牡丹碱的结合位点。该蛋白质还含有许多不同的变构结合位点，其间接调节受体的活性。这些变构位点是各种药物的作用靶点，包括苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物、神经活性类固醇、巴比妥类药物、酒精、吸入麻醉药和印防己毒素等^[4]。

图4. GABAAR蛋白示意图

03全球产后抑郁症药物

截至目前（2019年7月18日），全球针对产后抑郁症的药物仅有两款， brexanolone和SAGE-217。SAGE-217同样来自SAGE公司，拟用于治疗重度抑郁症和重度产后抑郁症，现已完成临床III期试验，离上市只差临门一脚。根据IMS数据库预测的brexanolone和SAGE-217上市后SAGE公司的销售额（图5），不免看出SAGE-217是一款重磅产品，值得期待。

图5. 2019-2023年SAGE公司预测销售额（单位：亿美元）（IMS数据库）

04全球GABAAR靶点药物

全球GABAAR药物有179款（检索日期：2019年7月18日），涉及许多疾病领域，主要集中于治疗神经系统疾病及精神障碍疾病。目前，已上市药物有79款，处于领先位置的有氯巴占（抗癫痫辅助用药）、托吡酯（抗惊厥和预防偏头痛）、七氟烷（麻醉）。

图6. GABAAR药物研发状态分布（数据来源：药渡数据库）

图7. 2014-2018年GABAAR药物全球销售额（单位：亿美元）（IMS数据库）

05GABAAR靶点在研药物

国外GABAAR靶点在研药物：

• 海思科于2019年7月1日完成HSK-3486用于镇静或者麻醉的临床III期研究，后续报道值得期待。

• 巴氯芬/盐酸纳曲酮/山梨糖醇由Pharnext开发，天士力医药集团和Pharnext合作组建的天士力国际基因网络药物创新中心有限公司拥有本品项目在中国的商业化权益，同时拥有在中国申请和授权的所有专利的排他性独家许可权益。2018年6月CFDA授予本品优先审查资格。

表1. 国外在研GABAAR药物一览

数据来源：药渡数据库

国内GABAAR靶点在研药物：

• 目前为止，有两家公司正在进行苯磺酸瑞马唑仑的开发，分别是国外Paion公司和国内人福医药，这两个药物均处于临床中。苯磺酸瑞马唑仑和甲苯磺酸瑞马唑仑都是瑞马唑仑的盐类化合物，其中甲苯磺酸盐的毒性低于苯磺酸盐，因此临床安全性更高。

• 瑞马唑仑（德国Paion公司研发）是一种短效GABAA受体激动剂，用于手术中全身麻醉。医药龙头江苏恒瑞研发的甲苯磺酸瑞马唑仑是瑞马唑仑的成盐化合物，相比瑞马唑仑具有更高的稳定性，用于患者的静脉麻醉、镜检时镇痛、术前麻醉和ICU镇静，在中国的NDA申请获CDE承办。

• EVT201最初由罗氏研发，后罗氏给予Evotec公司其全球范围内的独占权。Evotec公司将其开发用于治疗失眠症，并完成了多中心的I、II期临床。目前由浙江京新药业在中国研发，处于临床二期，用于治疗失眠症。

表2. 国内在研GABAAR药物一览

数据来源：药渡数据库

06全球GABAAR靶点在研药物进度最快适应症

在研GABAAR药物的适应症主要集中在癫痫、镇静和麻醉疾病领域，该靶点已上市药物主要适应症分布与之类似。

图8. 全球在研GABBAR药物进度最快适应症数量（数据来源：药渡数据库）

07全球GABAAR靶点在研药物研发企业

从进入临床阶段药物数量上分析，罗氏坐拥3款在研GABAAR药物，适应症覆盖唐氏综合症、失眠症、自闭症和失眠症。SAGE有2款，分别是SAGE-32（原发性震颤、癫痫、帕金森症）和SAGE-217（重度产后抑郁和重度抑郁症）。

图9. 全球在研GABBAR药物公司数量 （数据来源：药渡数据库）

08药渡观点

PPD是一种发生有女性分娩后的中度至中度抑郁症，女性体内激素水平，非激素因素如睡眠以及环境压力均会引起抑郁症状的发生，所以笔者想说，关怀远比吃药更重要，目前市场上的抗抑郁症药物只起到改善作用，药物加心理疗法的组合疗效一般优于单一疗法。况且，Zulresso^®的定价如此之高，如果笔者不幸患得此病，估计会选择本山大叔的小品而不是这款药。因此，制药公司尤其是国内药企应当增加在PPD治疗领域的研发投入，特别是针对GABBAR靶点的药物，开发更多用于治疗PPD的药物，为这类患者提供更多的治疗选择。

缩略语：

产后抑郁症（postpartum depression, PPD）

γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid, GABA） 

γ-氨基丁酸 A 受体（γ-amino butyric acid receptor, GABAAR）

汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD）

苯并二氮杂（benzodiazepine, BDZ）

主要参考资料：

1.  FDA brexanolone label

2. Samantha Meltzer-Brody, etc. Brexanolone injection in post-partum depression: two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials [J]. Lancet, 2018, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4.

3.  "Equilibrium Potentials". courses. washington. edu. Retrieved 2018-04-22.

4. Chua HC, Chebib M (2017). GABAA Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology. Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.). Advances in Pharmacology. 79. pp. 1–34.

5.  Wikipedia, GABAA receptor

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