首款XPO1核输出蛋白抑制剂上市，德琪医药加速布局国内市场
Selinexor由KaryopharmTherapeutics研发，于2019年7月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Xpovio®。2018年5月24日，KaryopharmTherapeutics与德琪医药签订协议，德琪医药拥有在中国大陆和澳门开发和商业化Selinexor的所有肿瘤适应症的权利。Selinexor是一种核输出蛋白-1(XPO1)拮抗剂，与低剂量的地塞米松联合用于治疗5种现有疗法耐药的复发难治性骨髓瘤(rrMM)，此类患者既往已接受了以下治疗，即2种蛋白酶体抑制剂(PIs)—Velcade®(硼替佐米)和Kyprolis®(卡非佐米)，2种免疫调节剂(IMiDs)— Revlimid®(来那度胺)和Pomalyst®(泊马度胺)以及CD38单克隆抗体 Darzalex®(daratumumab)。他们至少对1种PI、1种IMiD和Darzalex®及最新接受的疗法耐受。结合这个新药，小编利用药渡数据库梳理了核输出蛋白XPO1靶点药物的全球市场格局，供大家参考。
有效性：Selinexor能够得到FDA加速批准，主要是基于关键II期的STORMPart2（NCT 02336815）临床试验。STORMPart2试验目的是评价80mgSelinexor与20mg地塞米松（每周两次，第1天和第3天给药）联合用于复发难治性骨髓瘤（rrMM）患者的疗效。入组的122名患者先前已接受过三种或多种抗骨髓瘤治疗方案，即糖皮质激素、2种蛋白酶体抑制剂（PIs）—Velcade®（硼替佐米）和Kyprolis®（卡非佐米）、2种免疫调节剂（IMiDs）—Revlimid®（来那度胺）和Pomalyst®（泊马度胺）以及CD38单克隆抗体Darzalex®（daratumumab），并且产生耐药。结果显示，Selinexor与低剂量的地塞米松联合用药，在83名复发性骨髓瘤患者中具有更高的收益风险比，其总客观缓解率（ORR）为25.3%（95％CI：16.4,36），中位响应持续时间为3.8个月。
不良反应：最常见的不良反应是会引起血小板减少，疲劳，恶心，贫血，白细胞计数低（白细胞减少），体重下降，发烧，腹泻，呕吐，低钠血症，中性粒细胞减少，白细胞减少，便秘，头晕，失眠，味觉障碍，视力模糊等。
核输出蛋白1 (exportin 1，XPO1) ，也称为CRM1(chromosomal maintenance 1) ，是karyopherin-β家族最重要的出核转运受体之一，负责超过240种蛋白的出核转运，其中包括了多种抑癌基因蛋白(tumor suppressor proteins，TSPs)，如P53、P73和FOXO1等；生长调节蛋白(growth regulatory proteins，GRPs), 如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；以及抗凋亡蛋白，如NPM、survivin和AP-1等。在细胞核内，XPO1和RanGTP与含有NES(aleucine-rich nuclear export signal)的货物蛋白结合，形成稳定的出核转运复合体，并通过XPO1与核孔蛋白的相互作用，穿越核孔复合体中央通道;进入细胞质后，在RanGAP的作用下，RanGTP被水解为RanGDP，出核转运复合体解聚，货物蛋白被释放。
在特定的肿瘤细胞中，XPO1过量表达，并导致多种TSPs、GRPs 及抗凋亡蛋白发生亚细胞定位及功能的紊乱，从而抑制肿瘤细胞的凋亡进程，促进肿瘤的发生发展。XPO1作为抗癌治疗的潜在靶标，通过抑制XPO1的出核转运过程，阻止TSPs、GRPs及抗凋亡蛋白的过度出核转运，从而保持核内有效浓度并发挥抑癌作用。
目前仅有1款可作用于XPO1靶点的药物获批上市。Selinexor是第一款也是唯一一款被FDA批准用于治疗2种蛋白酶体抑制剂（PIs）、2种免疫调节剂（IMiDs）和CD38单克隆抗体均治疗失败的复发难治性骨髓瘤（rrMM）的创新药。鉴于KaryopharmTherapeutics与德琪医药签订了协议，德琪医药拥有在中国大陆和澳门开发和商业化Selinexor的所有肿瘤适应症的权利。今年德琪医药宣布，Selinexor已获得2个国家药品监督管理局的临床批件。临床试验CTR20190858主要目的是评估Selinexor治疗复发难治多发性骨髓瘤安全及有效性；临床试验CTR20190882研究Selinexor用于治疗复发难治弥漫大B淋巴瘤的安全性和有效性。Selinexor在中国顺利获得临床批件，给同样亟需创新疗法的复发难治性骨髓瘤中国患者带来了新希望。
Verdinexor同样是由KaryopharmTherapeutics研发的，用于治疗流感病毒，目前处于临床II期。其具有与一般抗病毒药物不同的广谱抗病毒作用，拥有全新的双重机制，抑制生命周期对XPO1有依赖的病毒的复制，同时通过消除细胞因子介导达到炎症的缓解。
此外，还有三款处于临床I期的XPO1靶点药物，其中Eltanexor和BIIB-100也是由KaryopharmTherapeutics开发的。目前，BIIB-100（KPT-350）已被百健公司收购，正在进行肌萎缩性脊髓侧索硬化症适应症研发的临床I期阶段。在一些ALS病例中，由突变体C9orf72基因产生的异常RNA会阻碍RanGAP介导的核输入，导致蛋白质在应激颗粒中累积。而BIIB-100通过与XPO1靶点结合，可以调节蛋白的核转运，从而减少应激颗粒的堆积。CBS9106是由CanBas、Stemline两个公司共同合作开发的，正在进行I期临床试验。
不难看出，KaryopharmTherapeutics是XPO1靶点药物的龙头企业，该企业拥有独特的选择性核输出技术，利用计算机模拟合成一系列XPO1小分子抑制剂，包括上述的Selinexor、Verdinexor、Eltanexor、BIIB-100，该类化合物通过一种可逆及高选择方式结合XPO1的第528位半胱氨酸残基，从而促进癌细胞凋亡。
Karyopharm公司（纳斯达克上市代码：KPTI）是一家专注于全球创新药开发的生物医药公司。公司以核输出蛋白抑制剂相关靶点进行创新药物的开发，其在研的上述药物，除了通过单药及联合用药治疗多种肿瘤外，也在神经退行性病变、炎症、自身免疫性疾病、病毒感染等多种疾病方面也表现出生物活性。
德琪医药是一家专注于临床新药开发的创新生物制药公司。德琪立足中国和亚太地区，通过从早期到后期的临床在研产品的开发和引进全球已上市的成熟产品，将最尖端的创新疗法带给患者。其拥有的产品管线涵盖实体肿瘤、血液肿瘤和病毒感染三大治疗领域，主要聚焦于肿瘤创新药物的开发和联合治疗。
该公司在2018年与KaryopharmTherapeutics启动战略合作，共同开发四款处于临床研究阶段的创新药物。四款药物包括三款XPO1靶点的SINE抑制剂，和一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂。德琪医药获得了Selinexor和Eltanexor在中国大陆和澳门的开发和商业化权利；Verdinexor和KPT-9274在中国大陆、澳门、台湾、香港、韩国和东南亚国家联盟成员国的开发和商业化权利。
Selinexor是唯一一款被FDA批准用于治疗2种蛋白酶体抑制剂（PIs）、2种免疫调节剂（IMiDs）和CD38单克隆抗体均治疗失败的复发难治性骨髓瘤（rrMM）的创新药，为该类病患者提供了全新的治疗方案。
Karyopharm Therapeutics利用其独特的选择性核输出技术，开发了多款XPO1靶点抑制剂，和一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂，在核输出蛋白抑制剂相关靶点的创新药物研发领域处于全球领先地位。
德琪医药通过外部合作的方式，利用其丰富的临床研发，新药监管以及市场经验，在中国等亚太国家及地区，为具有高发病率和迫切研究需求疾病领域的患者带来了创新的医疗手段和治疗方法。
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