慢性梗阻性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种影响了全球5%人口的重大疾病，每年导致超过两百万人死亡。毒蕈碱M3受体拮抗剂可以松弛支气管平滑肌，已经在临床上被广泛使用治疗COPD这一疾病。自2004年以来，以噻托溴铵（Tiotropium bromide, TB）、阿地溴铵（Aclidinium bromide, AB）和格隆溴铵（Glycopyrronium bromide, GB）为代表的一类长效M3受体拮抗剂已经获批（图1），作为重要的支气管扩张剂治疗COPD。但是这三个药物对M1、M2和M3受体没有选择性。TB和GB血浆稳定性很高，这不仅会导致常见的口干、便秘等副作用，还会引起严重的心脏毒性。与之相反的是，AB血浆稳定性极差，需要很高的给药剂量。因此，开发具有合适的血浆稳定性的和较好选择性的M3受体拮抗剂对临床治疗COPD很有价值。
图1 上市的M3拮抗剂结构
近日，中国药科大学官网的科技成果转化公示显示孙宏斌教授课题组研发的1类抗COPD药物噻格溴铵拟转让给江苏联环药业股份有限公司，拟转让金额为人民币2380万元（图2）,随后不久联环药业也公告了相关的合作情况。
图2 中国药科大学科技成果转化公示
分析其化合物结构可知，噻格溴铵是将已经上市的噻托溴铵和阿地溴铵的结构进行了深入剖析，通过结构重组将二者的优势骨架有机地整合成为一个分子，并对溴铵盐进行了系统、全面地构效关系研究（图3），相关研究工作发表在药物化学领域知名期刊ChemMedChem，并申请了两项专利。研究团队所设计的化合物有两个手性中心，其中氮原子可以引入不同的取代基，制备成不同结构的季铵盐，从而进行构效关系研究。因此，研究团队除了合成了与格隆溴铵具有相同结构的化合物，还尝试了其他更长碳链的烷基链以及具有不同取代基的苄基。由于设计的分子中大多数都存在两个手性中心，于是研究人员不惜余力对化合物的结构进行了充分的表征，对结构进行了详尽的确证和分析。随后的M3受体亲和力测试结果表明，与母体化合物格隆溴铵具有一样的二甲基季铵盐具有最强的亲和力，随后课题组研究了这两个化合物对M3受体拮抗作用的活性，发现化合物1a有着很强的活性（IC50 = 0.38 nM），优于阳性药AB（IC50 = 0.68 nM）和GB（IC50 = 0.65 nM）,略低于TB（IC50 = 0.24 nM）。由于此类药物的稳定性对药效有着重大的影响，因此，研究人员有对化合物的血浆稳定性进行了考察，发现化合物1a和1b的稳定性均介于AB和TB之间，既不过于稳定，又不是太不稳定。最后，考虑到药物的给药方式的吸入给药，因此，对药物的晶型研究尤为重要，研究团队对具有极高成药性的化合物1a进行了多晶型研究，并申请了发明专利。化合物1a即是所转让的化合物噻格溴铵。
图3 利用拼合原理设计新型M3拮抗剂
此项研究发表在2017年的ChemMedChem期刊上，而专利申请则早在2013年，并且也都在2018年获得了授权。此项工作巧妙地将已经上市的药物的优势骨架进行整合，得到了一个具有全新结构的候选药物，稳定性更为适中，有利于临床的应用。分析噻格溴铵的结构发现，尽管经过了详尽的构效关系研究，但是最后得到的候选化合物还是AB和GB的优势结构的拼合。但是正是这详尽的构效关系不仅可以扩大探索是否存在更好的化合物，而且可以在专利申请时实现很好的保护作用。
图 4 血浆稳定性研究
总之，这一化合物的设计思路极为简单，通过分析已经上市的化合物的优势片段结构，通过简单的拼接并进行深入的构效关系研究。化合物合成路线难度并不大，但是结构表征颇费力气。这一设计基于成熟的上市药物，所得到的化合物往往活性不错，且成本较低。类似的是，孙宏斌教授早前研发的维卡格雷也是巧妙利用前药设计原理，依照早就上市的氯吡格雷，将其活性代谢产物设计成为一个前药，从而成功将这一药物转让并且推进到临床试验阶段。
参考文献
1 ChemMedChem 2017, 12, 1173 – 1182
2 专利：CN201310467219.8; CN201310521481.6