李嘉诚的“神奇”疫苗，长江生命科技利好！

11月6日，据李嘉诚家族控股的长江生命科技(00775)公告，该公司的美国全资附属公司Polynoma LLC（一间专注于肿瘤免疫学的生物制药公司）于二零一九年十一月八日在美国马里兰州国家港口举行的癌症免疫疗法学会（ Society for Immunotherapy of Cancer）（ SITC）二零一九年度年会上展示了其从黑色素瘤抗原疫苗免疫疗法研究（ Melanoma Antigen Vaccine Immunotherapy Study）（其现正进行的研究性黑色素瘤候选疫苗seviprotimut-L第三阶段临床研究）所得的临床数据。于此令人兴奋的初始数据，令长江生命科技(00775)在港股暴涨，利好消息持续发酵！

黑色素瘤抗原疫苗免疫疗法研究是一项多中心、双盲及安慰剂对照的第三阶段适应性试验，旨在评估seviprotimut-L的安全性和有效性，其主要终点为美国癌症联合委员会（AJCC）第IIB/C、IIIA和IIIB/C期于进行根除性手术切除后具高复发风险的黑色素瘤患者的无复发存活期（RFS）及整体存活率（OS），并按照与美国食品及药物管理局达成的特殊评估协议进行。

展示的数据重点包括：

(a)第IIB/C期患者的效果改善，对次群组的中期数据分析显示使用seviprotimut-L后美国癌症联合委员会第IIB/C期黑色素瘤患者及六十岁以下黑色素瘤患者的无复发存活期较长。

(b)不良反应事件发生率低，显示seviprotimut-L具备良好耐受性，治疗期间出现的不良反应事件与服用安慰剂的患者类似。

Polynoma 认为黑色素瘤抗原疫苗免疫疗法研究的初始数据令人鼓舞，而且从分析中所得的功效和安全性的确切证据可见，seviprotimut-L有潜力作为局限性黑色素瘤患者辅助性疗法的重要新选项。从黑色素瘤抗原疫苗免疫疗法研究中获得的初步数据亦显示，seviprotimut-L可能是黑色素瘤疫苗疗法的一项重要革新，迄今为止尚未有任何疫苗获批准用于黑色素瘤辅助性疗法。

在癌症免疫疗法学会二零一九年度年会上展示的初步数据来自对Polynoma现正进行的seviprotimut-L第三阶段临床试验中迄今招募的347名患者的数据进行的中期分析。该公司预期Polynoma将继续进行seviprotimut-L研发工作，并将招募更多患者以确认初步结果。

黑色素瘤的治疗

        肿瘤在不同人种中的特点各异，以黑色素瘤为例，在西方黑色素瘤多分布在皮肤，而我国患者多为肢端型和粘膜型，因此治疗方式也有所不同。2019版的《CSCO黑色素瘤诊疗指南》，与2017版相比，新增指南在皮肤、粘膜、眼黑色素瘤3部分基础上，新增肢端来源黑色素瘤治疗原则。接下来对肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤的治疗原则进行详细介绍：

01

肢端黑色素瘤的治疗原则

除了外科手术治疗，肢端黑色素瘤的系统辅助治疗原则如下表所示：

【注释】

A 对于ⅡB~Ⅲ期的高危黑色素瘤患者，推荐大剂量干扰素辅助治疗。多项临床研究证实大剂量干扰素α-2b能延长患者的无复发生存期，但并未显著改善总生存。大型meta分析同样证实上述观点。而目前干扰素的给药剂型、最优剂量和给药时间仍在探讨中，长期随访数据提示，并不是所有患者获益，存在溃疡ⅡB~Ⅲ的患者，大剂量干扰素辅助治疗能降低无复发生成和无远处转移风险。长效干扰素（PEG-IFN）方面，EORTC18991，是迄今为止使用PEG-IFN辅助治疗Ⅲ期患者的最大型研究，该研究显示长效干扰素在RFS方面有明显优势（P=0.05），但对于DMFS和OS无差别，亚组分析表明，显微镜下淋巴结转移患者以及原发肿瘤有溃疡的患者在RFS、OS和DMFS方面有最大的获益。FDA于2011年批准了长效干扰素治疗高危Ⅲ期术后黑色素瘤。但由于长效干扰素国内并没有成熟的临床研究数据，所以本指南不做推荐。

B 2015年10月美国FDA批准CTLA-4单抗伊匹木单抗（ipilimumab）用于Ⅲ期黑色素瘤术后的辅助治疗，该Ⅲ期随机对照研究（NCT00636168）纳入Ⅲ期皮肤恶性黑色素瘤完全切除术后的患者，随机分为伊匹木单抗组和安慰剂对照组，伊匹木单抗组5年的无复发生存率是40.8%，安慰剂组是30.3%。伊匹木单抗组5年的总生存率是65.4%，安慰剂组是54.4%。亚组分析显示，伊匹木单抗组可显著提高原发灶溃疡以及淋巴结微小转移合并原发灶溃疡（相当于部分ⅢA和ⅢB期）患者或大于3个淋巴结受累的ⅢC期患者的生存时间。但伊匹木单抗组免疫相关的3/4级不良事件的发生率是41.6%，而在安慰剂对照组是2.7%。伊匹木单抗组中52%的患者由于不良反应中断，5名患者（1.1%）死于免疫相关的不良事件。目前该药物国内尚未上市，且缺乏与干扰素的直接对照。同时鉴于10mg/kg剂量的高毒副作用，2019年NCCN并未将其纳入辅助治疗方案。

C 2017年12月，美国FDA批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）作为ⅢB、ⅢC或者Ⅳ期完全切除的皮肤黑色素瘤患者术后的单药辅助治疗。该获批是基于CheckMate 238Ⅲ期随机对照研究，该研究对比纳武利尤单抗（3mg/kg）与伊匹木单抗（10mg/kg）在ⅢB、ⅢC、IV期黑色素瘤患者的术后辅助治疗，12个月的RFS率分别为70.5%和60.8%，纳武利尤单抗组复发或死亡风险较伊匹木单抗组下降35%（HR 0.65，P<0.001）；而纳武利尤单抗组3~4级不良反应发生率只有14.4%，显著低于伊匹木单抗组的45.9%。

D 2017年6月，FDA接受了帕博利珠单抗（pembrolizumab）的补充生物制剂许可申请，用于高风险Ⅲ期黑色素瘤手术完全切除患者的辅助治疗，目标日期2019年2月16日之前批复。此项申请是基于大型3期临床研究KEYNOTE-054数据。该研究纳入完全切除的Ⅲ期患者（包括ⅢA、ⅢB、ⅢC淋巴结转移1~3个以及ⅢC淋巴结转移超过4个），结果提示与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗1年能显著延长患者的无复发生存期。帕博利珠单抗组1年无复发生存率为75.4%，安慰剂组为61%，无复发风险下降43%。

E 对于ⅡC、ⅢA、ⅢB期的患者可以选择维莫非尼（vemurafenib）单药辅助治疗，BRIM8研究是维莫非尼单药辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。入组患者为ⅡC~ⅢC期术后BRAFV600突变的黑色素瘤患者，结果显示在ⅡC~ⅢB期患者中，安慰剂组中位DFS为36.9个月，而维莫非尼组尚未达到，维莫非尼可降低46%的复发转移风险，但上述获益未在ⅢC期患者中观察到。

F 基于COMBI-AD临床研究结果，2018年4月30日，美国FDA批准dabrafenib联合trametinib用于BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。该研究对比dabrafenib联合trametinib和安慰剂在Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗的疗效，与安慰剂组相比，联合治疗组疾病复发或死亡风险显著降低53%，安慰剂组中位RFS 16.6个月，而联合治疗组尚未达到；安慰剂组3年、4年无复发生存率分别为40%和38%，联合治疗组分别为59%和54%。联合治疗在所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益。

G 有关肢端黑色素瘤（AM）术后辅助研究较少，2011年郭军教授团队一个专门针对肢端黑色素瘤Ⅱ期临床，研究显示，高危（ⅡB~ⅢC）术后AM患者随机分为高剂量干扰素辅助治疗4周（A组）和1年（B组），两组的中位RFS分别为17.9月和22.5月。分层分析显示，ⅢB~ⅢC期患者的RFS曲线在A组与B组有显着性差异（P=0.02），RFS中位数A组（3.3个月）的淋巴结转移数（n≥3）明显短于B组（11.9个月），差异有显着性（P=0.004）。大剂量干扰素辅助治疗诱导剂量为15×10⁶U/m²，维持剂量为9×10⁶U，根据此研究结果，对于ⅢB~ⅢC AM或≥3淋巴结转移患者，1年方案可能更加获益，针对Ⅱb~ⅢA的患者或耐受性欠佳的患者，4周方案亦可选择。

02

粘膜黑色素瘤的治疗原则

【注释】

1.黏膜黑色素瘤（mucosal melanoma，MM）为亚洲人群黑色素瘤第二大亚型（占22.6%），包括鼻腔/鼻窦/鼻咽、口腔、直肠肛管、生殖道、食管、泌尿道等部位来源的黑色素瘤。一项黏膜黑色素瘤全球最大宗队列研究（706例、前瞻设计、回顾随访）比较了不同原发部位黏膜黑色素瘤自然病程、转移模式。研究结果提示头颈部、消化道、泌尿生殖道等部位来源黑色素瘤的1/2/5年生存率相似，提示不同部位来源的黏膜黑色素瘤具有类似的生物学行为、自然病程、转移模式。目前黏膜黑色素瘤的TNM分期正在建立中。头颈部来源（鼻腔/鼻窦/鼻咽、口腔）的黏膜黑色素瘤分期暂可参考AJCC分期。直肠肛管、生殖道来源可暂按照有无肌层侵犯分为I期和Ⅱ期，出现区域淋巴结转移的为Ⅲ期，远处转移的为Ⅳ期。

2.可切除的鼻腔、鼻窦及鼻咽黏膜黑色素瘤：手术方法包括鼻侧切开进路和内镜手术，具体要根据肿瘤范围大小和外科大夫的内镜技术水平。总的治疗原则为尽量整块切除，禁忌局部挤压和力求切缘阴性。病灶的黏膜切除范围包括肿瘤边界外1.5～2cm外观正常黏膜（包括卫星灶）。部分黏膜黑色素瘤患者伴有色素沉着斑，如沉着斑局限则一并切除；无法切除者，需要密切随访局部变化。病灶的深部切除范围根据病灶不同而各异，一般对深部切缘进行术中冰冻来确定是否切净；对于鼻腔、鼻窦及鼻咽黑色素瘤，瘤床多为骨质，无法在术中经冰冻了解切缘，切除到肿瘤组织周边影像正常毗邻解剖区的组织间隔即可。肿瘤累及下颌骨骨膜时行下颌骨部分、水平或垂直切除，通常距肿瘤边缘的距离为2cm以上。术中冰冻对于微小瘤灶有时诊断难以确定，可依据外科大夫经验灵活把握，根据术后病理确定是否二次手术。鼻腔、鼻窦及鼻咽黑色素瘤的颈部淋巴结转移率低，原则上不做预防性清扫，建议密切随访。对于临床或影像学检查提示有转移的，常规进行区域性或根治性淋巴结清扫；由于头颈部黏膜淋巴引流复杂，特别是上颈部有咽淋巴环，淋巴结组织非常丰富，因此鼻腔、鼻窦和鼻咽黏膜黑色素前哨淋巴结的定位困难，前哨淋巴结活检不作为常规检查推荐。

3.可切除的口腔黑色素瘤：总的原则是广泛切除并获取阴性切缘。切除的边界包括黏膜切缘和深部切缘。黏膜边界通常指包括肿瘤边界外1.5~2cm外观正常黏膜，深部边界根据肿瘤的原发部位的变异要求不同，由于口腔内解剖空间有限，应考虑到邻近重要组织器官的保留，因此对切除的边界不必片面追求宽度和深度，此时可通过送检冰冻切片确定切除的安全性；肿瘤累及下颌骨骨膜时，通常切除骨质与肿瘤的距离为2cm。由于头颈部淋巴循环解剖复杂，不建议以前哨淋巴结活检作为颈淋巴清扫的依据。对于cNO的患者是否采用同期淋巴清扫还有争议，通常建议观察或延期进行颈淋巴清扫。

4.可切除的直肠肛管黑色素瘤：R0切除是外科切除的主要目标。建议手术方法为经腹会阴直肠切除（APR）。APR局部控制更好，可获得阴性切缘并清扫肠系膜淋巴结，但手术范围大、不保留肛门括约肌影响患者的生活质量。APR也可用于梗阻患者以及需要补救手术者。WLE要求切缘≥10mm。两种手术方式预后无显著差别。目前推荐以APR作为标准。对于外科切除方式的选择需权衡能否获得RO切除、局部复发风险以及患者生活质量等因素。

5.可切除的生殖道黑色素瘤：在保证阴性切缘的前提下，不推荐预防性全子宫和双附件切除，除非有明确受侵。

6.黏膜黑色素瘤的生物学行为有别于皮肤黑色素瘤，其更易侵及血管，更易出现复发转移，术后辅助治疗更为关键。黏膜黑色素瘤全球首个前瞻性辅助治疗研究由北京大学肿瘤医院2012年ASCO大会发布。该研究前瞻性随机对照比较了黏膜黑色素瘤术后接受观察、大剂量干扰素治疗、替莫唑胺+顺铂化疗的辅助治疗方案，研究初步提示替莫唑胺+顺铂化疗组延长了无复发生存时间。2018年ASCO大会，一项国内多中心、前瞻性、随机对照Ⅲ期黏膜黑色素瘤辅助治疗研究公布，研究共入组204例黏膜黑色素瘤术后无远处转移患者，按1：1随机至大剂量干扰素组（干扰素α-2b，静脉注射15×10⁹U/m²/d，第1~5天/周，持续4周，然后皮下注射9×10⁹U/d，每周3次，持续48周）和辅助化疗组（口服替莫唑胺200mg/（m²·d），第1~5天；顺铂静脉滴注25mg/（m²·d），第1~3天，每21天重复，持续6个周期）。研究结果显示：干扰素组中位RFS时间为9.47月，化疗组为15.53月，化疗组复发风险降低44%（P<0.001）。干扰素组DMFS时间为9.57月，化疗组为16.80月，化疗组远处转移风险降低47%（P<0.001）。研究结果进一步证实，辅助化疗优于辅助干扰素治疗。

7.对于鼻腔/鼻窦/鼻咽、口腔黏膜黑色素瘤，术后辅助放疗能够改善肿瘤的局部控制率，但尚无高级别循证医学证据提示术后放疗能延长生存期。放疗时间建议在术后6周之内，给予瘤床及颈部淋巴引流区域放疗，口腔原发灶放疗仅限于局部极晚期或为了保护功能无法达到阴性切缘者，颈部高危区域（转移淋巴结数目≥2个，直径≥3cm，淋巴结结外侵犯，淋巴清扫后局部再次复发）可辅助行颈部淋巴引流区域放疗。

8.辅助大剂量干扰素治疗可作为黏膜黑色素瘤患者的备选，总体改善无复发生存时间不如辅助化疗，但部分患者仍可从中获益。具体用法：干扰素α-2b，静脉注射15×10⁹U/m²/d，第1~5天/周，持续4周，然后皮下注射9×10⁹U/d，每周3次，持续48周。

9.辅助PD-1单抗治疗目前已在皮肤黑色素瘤中得到疗效验证。黏膜黑色素瘤辅助PD-1单抗vs大剂量干扰素的研究正进行中，有待结果。目前具体用法：①特瑞普利单抗3mg/kg，q2w，治疗一年。②帕博利珠单抗2mg/kg，q3w，治疗一年。

10.黏膜黑色素瘤易侵及血管，可能是其对抗血管生成药物相对敏感的原因之一。2018年ESMO大会公布的中国回顾性研究分析提示，一线（DTIC+顺铂+恩度）方案的PFS时间为4个月，二线（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗）的PFS时间为2月，因此，化疗+抗血管生成药物可作为不可切除或者晚期黏膜黑色素瘤的方案备选。常用化疗+抗血管生成药物方案：

①达卡巴嗪+恩度方案：达卡巴嗪250mg/m²d1～5，恩度7.5mg/m²d1~14q4w；②替莫唑胺+恩度方案：替莫唑胺200mg/m²d1～5，恩度7.5mg/m²d1~14q4w。③紫杉醇+卡铂士贝伐珠单抗方案：紫杉醇175mg/m²d1，卡铂AUC=5，土贝伐珠单抗5mg/kgd1/15q4w；④白蛋白结合型紫杉醇+卡铂土贝伐珠单抗方案：白蛋白结合型紫杉醇260mg/m²d1，卡铂AUC=5，土贝伐珠单抗5mg/kg d1/15q4w。

11.BRAF突变黑色素瘤患者可从BRAF抑制剂维莫非尼治疗中获益，皮肤黑色素瘤相关研究均已证实，详见皮肤黑色素瘤部分。黏膜黑色素瘤中BRAF突变占12%左右，中国的维莫非尼研究及上市后回顾性研究中，同样可看到维莫非尼在BRAF突变黏膜黑色素瘤的类似疗效。具体用法：维莫非尼960mg bid。

12.对于不可切除的局部晚期黑色素瘤或者远处转移的黑色素瘤，PD-1单抗+阿昔替尼方案可获得较好疗效。在2018年ASCO大会公布的“JS001联合阿昔替尼一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的Ib期临床研究”中，共入组33例未接受过系统性抗肿瘤治疗的晚期黏膜黑色素瘤患者。研究采用传统的3+3剂量递增原则。爬坡阶段接受每两周一次的1，3mg/kg JS001静脉滴注治疗以及阿昔替尼5mgBid治疗。截至2018年5月20日，全部33例患者进行了肿瘤评估，其中获得客观缓解率为60.6%（20/33），疾病控制率达到87.9%（29/33），平均中位起效时间为12.2周，获益的患者可长期持续疗效，中位无进展生存时间未达到。总体不良反应可耐受。目前具体用法：①特瑞普利单抗3mg/kg，q2w+阿昔替尼5mg bid；②帕博利珠单抗2mg/kg，q3w+阿昔替尼5mg bid。

13.一项Ⅲ期临床研究纳入了423例BRAFV600基因突变的晚期患者，评价联合治疗（BRAF抑制剂+MEK抑制剂）的安全性和疗效。该研究随机分为两组：Dabrafenib单药与dabrafenib联合trametinib。结果显示，联合用药组的无进展生存（11.0个月vs 8.8个月；HR 0.67，95%CI 0.53~0.84；P=0.0004）和OS（25.1个月vs 18.7个月；HR：0.71，95%CI 0.55~0.92；P=0.0107）明显提高。2015年ASCO会议报道了维莫非尼联合MEK抑制剂（Cobimetinib）的coBRIM研究最新结果，截止到2015年1月，中位随访时间14个月，维莫非尼+安慰剂组的PFS时间为7.2月，联合治疗组的为12.3月，联合治疗组显著降低进展风险。常用方案具体用法：Dabrafenib 150mg bid+Trametinib 2mg qd。

14.黏膜黑色素瘤中CKIT突变占10%左右，C-KIT抑制剂伊马替尼的Ⅱ期临床研究显示，存在KIT突变或者扩增的转移性黑色素瘤患者的总体有效率为20%~30%，疾病控制率为35%~55%，但是大部分有效的患者维持时间较短。这些Ⅱ期临床研究纳入了相当大比例皮肤亚型以外的黑色素瘤（46%~71%为黏膜型）。结果显示，黏膜型比肢端或阳光损伤性型黑色素瘤具有更好的反应率，并且KIT突变患者比单纯扩增的患者显示出更好的疗效。中国的一项Ⅱ期单臂临床研究纳入了43例c-KIT突变的转移性黑色素瘤患者，结果显示伊马替尼对c-KIT突变患者的总体有效率53.5%，1年0S为51%。其中达到PR的10例患者中9例存在11或13外显子突变，疗效达到PR和SD的患者预后相差较大，PFS分别为9.0月和1.5月（P<0.001），Os分别为15月和9月（P=0.036）。具体用法：伊马替尼400mg qd。

15.随访原则：黏膜黑色素瘤的随访原则大体同黑色素瘤总的随访原则，需要强调同时注意行局部复发的监测随访，建议定期根据原发灶部位行鼻内窥镜/口腔专科检查/胃镜/肠镜/妇科专科检查/泌尿外科专科检查等。

总结

黑色素瘤的治疗方法除了外科手术治疗，主要是化疗、靶向治疗、免疫治疗三个方面。传统的化疗药物，例如紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率均不高，约10%～15%。而维莫非尼是唯一获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤的分子靶向药物。另外，免疫治疗药物还包括PD-1抗体/CTLA-4单抗和IL-2。但是如何将上述多种治疗方法联合使用，有针对性的用于以肢端型和黏膜型为主的中国黑色素瘤患者，是目前亟需解决的问题。

参考：1、  Polynoma官网2、  长江生命科技消息公告3、  NMPA官网4、  《2019年CSCO黑色素瘤诊疗指南》

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