夜深忽梦少年事，梦啼红妆泪阑干。
2019年爱尔眼科与莱美药业2019年手牵手成立迈欧医疗科技有限公司，共筑儿童青少年及干眼症等眼科产品；康哲获得SunPharma的Cequa（0.05%环孢素）在大中华地区的独家权利；医药一哥恒瑞引进德国Novaliq的两款干眼症眼科产品。执子之手，相看泪眼，干眼症已经开始吸引大家的视野。根据JP摩根预测，2019年全球眼科用药市场规模将达308亿美元，中国作为世界上的第一人口大国，国内眼科用药的市场规模最近一年也才刚达90亿元。相比较之下，国内的眼科市场还有很大的挖掘空间。造成如此悬殊的差距，原因莫过于以下两点：1）国内患者认知程度低导致用药渗透率和治疗率较低；2）眼科制剂水平较低。看到此景，先为国内干眼症患者流一把泪，也缓解下眼睛的干涩。
干眼症，又称角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和（或）眼表组织病变特征的多种疾病的总称。总之一句话：对干眼病患者来说，“泪珠若得似珍珠”。据统计，近年中国干眼症发病率约为21%-30%[1]，明显高于其它国家的平均水平（美国：7%；新加坡：12.3%；欧洲：14%-33%）。干眼症常见的症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、通灼热感、分泌物粘稠、怕风、畏光，严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破损，甚至角结膜病变影响视力。看看上面的症状，再看看自己每天对着手机电脑的生活，是不是觉得自己也是患者。使劲挤一滴眼泪试试看？既然不流泪，那就补充人造眼泪。事实也是如此，主要一线用药当然非人工泪液莫属，比如玻璃酸钠、羟甲基纤维素钠等。当然，万能的淘宝上也有各种日本品牌的眼药水，售价在几十到一百块不等。但遗憾的是，虽然人工泪液属使用最多的药物，销量也逐年上升，但它只能缓解症状，不能根除病因，而对于中重度干眼症患者，必须与其它药物联合才能降低疾病的严重程度。一个词概括就是治标不治本。
图1.国内人工泪液代表性药物市场占有率
除人工泪液外，其它可用药物在国内获批数量有限，就连环孢素，国内也只有1%浓度规格，而且仅适用于移植后的排斥反应。此外，身为油状剂型，滴入眼睛内后的刺激性和不适感大大降低了依从性和疗效。国内治疗指南也推荐了糖皮质激素和他克莫司等抗炎抗感染药物，虽两者在抗炎方面显示出了一定疗效，但糖皮质激素和他克莫司眼用后引起的副作用，如高眼压和强刺激性，使真正临床上使用该类药物的患者并不多。总而言之，国内干眼症市场很大，需求急切，仍有很大的发展空间，这也是恒瑞一哥及其它企业今日布局干眼症的原因。如果此时觉得眼睛不舒服了，欢迎勾搭作者（添加微信号），给你讲个故事让你“梨花一枝春带雨”，症状自然消失。表1. 已上市治疗干眼症的代表性药物
放眼海外，目前已有4家企业成功研发针对干眼症具有更好治疗作用的眼科用药，分别为Restasis（0.05%环孢素眼用乳剂，Allergan，2003年FDA获批）、Ikervis（0.1%环孢素眼用乳剂，Santen，2015年EC获批）、Xiidra（Lifitegrast滴眼液，Shire，2016年FDA获批）、Cequa（0.09%环孢素纳米滴眼溶液，2018年FDA获批）。其中最有名的属Restasis和Xiidra。
Restasis算是干眼症的明星药之一，2018年卖了12亿美元。Xiidra也不甘示弱，自2016年获批后，迅速铺开市场，2018年卖了3.8亿美元，同时Restasis的市场份额也受到了挤压，预计2024年年销售额将到10亿美元。Xiidra的优势在于它可同时改善患者的体征和症状，换言之，只要感觉眼睛不适、红肿，即使没有诊断出泪液功能紊乱（Restasis的适应症），医生也可以开处方，同时，Xiidra仅使用2周便可起效，Restasis需3个月。Xiidra的潜力，通过诺华以50多亿美元从武田购买产品的行为，也能验证。但无论是Xiidra还是Restasis，都存在眼部较强的副作用，Xiidra表现出5-25％的滴注部位刺激，味觉障碍和视力下降，Restasis表现出17%的眼部灼烧感。我们想想，我们水灵灵的大眼睛若要承受长达数月的刺痛感，虽说国人耐痛力极佳，但要一直坚持使用，谁能扛得住？鉴于上市药品的以上痛点，国外药企立即瞅准商机，纷纷开启了新靶点的研发，抗炎抗氧化成为为主要研究方向。
化药方面，干眼症领域药物研发的终止/无进展数量近46%，这么看来开发具有疗效作用的小分子药物还是具有一定难度的，这与干眼症尚未清楚的发病机理和多因素影响疾病进展等原因有关。活跃阶段的品种，以研发后期为主（临床II期占22.92%，临床III期占25%）。化学药抗炎靶点的选择性较大，集中度比较高的有：JNK、SYK和IL。抗氧化的靶点分布较分散，如：NAD调节剂、PPARD和电子传输链复合蛋白调节剂。除抗炎抗氧化靶点外，其它靶向通路，如雌激素受体激动剂、聚糖-蛋白质结合物、神经因子等，虽国外多篇文献中报道其潜在治疗作用，但在临床开发中，此类通路的药物仍占少数。生物药方面，靶点类型的开发近60%以抗炎机制为主，其它类型，如糖蛋白激动剂、凋亡激动剂等，虽已进入二期阶段，但在眼科领域的应用，仍具有很大的未知性，风险性较大。生物药靶点多以TNF为主要研发对象，但值得关注的是，细胞疗法作为目前新兴的医学科技，已逐渐布局干眼病治疗领域。Cambium Medical Technologies利用采集健康人血小板后进行工程改造制成的生物局部滴眼液CAM-101，目前正处于二期临床，是干眼病领域的重要突破。为了避免各位看官，看的时间太久，眼睛干涩，节选了部分在研药物附上，欢迎联系文末作者索取全文。表2. 全球研发活跃阶段的代表性干眼病代表性治疗药物（节选）
以11月18日被收购的AvizorexPharma为例，看看新机制疗法的潜力到底如何。Avizorex Pharma是一家专注于眼科药物开发的西班牙企业，其主要候选产品AVX-012于2019年早期完成干眼症的1/2a期研究。AVX-012活性成分是TRPM8离子通道的选择性激动剂，调节眼表湿度和眨眼率的冷传感器和渗透压传感器，通过以生理方式刺激这些过程，TRPM8激动剂具有恢复泪膜稳定性并减轻干眼患者不适感的潜力。2a期研究的阳性结果支持AVX-012在治疗干眼症和体征方面的治疗潜力，Aerie计划在2020年底启动一项更大的2b期研究[2]。
刚于10月于美国纳斯达克IPO的OysterPoint Pharmaceuticals，其主要在研产品OC-01（varenicline）是一种高度选择性的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）激动剂，目前正在作为鼻喷雾剂开发，用于治疗干眼症（DED），处于三期临床阶段。OC-01的主要作用机理是，通过激活三叉神经副交感神经通路并刺激自然泪膜产生的腺体和细胞，来重建泪膜平衡。在以往2b期多剂量、安慰剂对照试验中，OC-01在第28天Schirmer评分的变化上达到统计学意义，0.2％剂量的Schirmer评分平均变化11.4 mm，0.1％剂量平均变化11.8mm，0.02％剂量平均变化10.0mm，P＜0.001，在EDS评分中也展现出P＜0.05的良好数据。OC-01在症状和体征上都体现出极佳的疗效，且通过鼻喷实现给药，安全耐受性良好，无明显眼部不良事件和药物相关不良反应[3]。国内企业干眼症的布局，除前文提到的四家企业，兴齐眼药和亿胜生物是目前国内着重于干眼症布局的重点企业。兴齐眼药2018年报公布，其拥有近10款眼科用药，凝胶剂营收2.6亿元，滴眼剂营收1.5亿元。亿胜生物2018年报公布，贝复舒眼科产品营收3.55亿港元。以上数据均分至每个产品，估算下来，其实单品市场情况并不是特别乐观。再瞅瞅现有产品线布局不难看出，新产品在创新性和颠覆性上是否能得到市场的认可，值得期待。
表3. 国内眼科代表性企业的干眼病产品布局
看完国内似乎又流不出泪了，再看看这几家看能不能流出眼泪？
2017年，和铂医药从HanALL获得HL-036在大中华地区开发权益，并在中国以HBM9036的名称进行二期临床，目前该产品正在美国进行三期临床。HBM9036是全人源肿瘤坏死因子（TNF）的受体片段经分子工程改造后，具有优良的组织渗透性、稳定性、和强效的局部TNF中和效力的蛋白质药物组成的滴眼液。该产品可潜在治疗包括干眼、虹膜炎及湿性黄斑变性在内的炎症性眼科疾病。
Fast-follow产品
恒瑞的瑞巴派特滴眼液和维眸药业的Lifitegrast，海外原研为Mucosta（Otsuka）和Xiidra（诺华），在国内均以创新药身份申报。
me-too产品
0.05%环孢素沿用乳剂和凝胶，与Restasis有异曲同工之妙，因国内尚无该类剂型浓度获批，仍具有临床空白，但从中长期角度来看，因0.05%环孢素仅适用于改变体征，而对症状无临床统计学意义，且存在一定的刺激性，未来很快会被其它疗效和安全性更佳的竞争对手代替。表4. 国内在研干眼病治疗药物
看完国内企业的布局，使劲揉揉眼睛，狠狠在键盘上敲出：我们一定要于让国内每一个干眼症患者每天能摆脱干眼症带来的痛楚，每天都可以幸福的泪流满面。
现在人人抱着电脑、手机的用眼频率，人类已经进入高度用眼时代，我们对眼睛的呵护倍加重要。面对干眼症的发生，现有药疗效不佳、有效治疗手段选择性有限、市场需求端急切。但是在国内却面临新药短缺的囧地，干眼症不像肿瘤一般紧急，在医药领域似乎总处在默默无闻的角落，但是每个人都不想去体验“假如给我三天光明”的感觉。
我们也看到如兴齐眼药、爱尔眼科、恒瑞在这个领域开始着力布局。显而易见的是这个领域现在还处于一个起步阶段，电子产品给眼睛带来的刺激使得年轻患者人群的扩大，以及产品更新换代正当时，很容易为这个领域带来戴维斯双击的效果。
参考文献：
[1]《干眼临床诊疗专家共识》
[2] Aerie Pharmaceuticals Announces Agreement to Acquire Avizorex Pharma, S.L. to Advance its Dry Eye Program：https://sec.report/Document/0001193125-19-293874/
[3] Oyster Point Announces Positive Results from Two Separate Phase 2B Clinical Trials of the Company’s Investigational Treatments for Dry Eye Disease:
https://oysterpointrx.com/oyster-point-announces-positive-results-from-two-separate-phase-2b-clinical-trials-of-the-companys-investigational-treatments-for-dry-eye-disease/Me-too：First-in-class，想成药，咱们太难了
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