千颂伊郭评语：
半个世纪可能是某些人的一生，但是SLE患者却用半个世纪的等待，等来了新药的爆发期。此时，不禁泪流满面，干眼症顺便缓解了一下，《献给干眼症患者的一阵“秋波”》。但是细看现在上市的药物，无论是Belimumab、Telitacicept、还是屡次折戟的Atacicept都是直接针对B细胞进行调控，跨适应症的Rituximab更是直接简单粗暴地把B细胞干掉。Anifrolumab和Brepocitinib则通过信号通路来影响免疫细胞的分化，试图最终影响B细胞的分化。最终都是对症不对根，不可避免的就是通过部分削弱自身的免疫来缓解症状，自然带来的就是感染风险的提高。
生物药已成为这个领域的中坚力量，但是生物药又以更新换代快而著称。如何踏上最新的时代，避免自己的产品从立项就已变为被“降维打击”的品种，成为药企必须考虑的问题。
鉴于已上市药物存在的感染风险增加等安全性问题，未来新药的研发要做的也很简单，降低副作用！如何实现这个目标，其实通过对整个在研药物（包括临床前）药物的分析，我们很容易可以窥见整个领域药物发展的历史路径，跳出当前的维度来看待这个领域药物的发展趋势。2019年，对中国系统性红斑狼疮患者来说是满怀期待的一年。7月，由葛兰素史克公司原研，备受瞩目的Belimumab（贝利木单抗）在中国获批上市，紧接着国内荣昌生物自主研发的Telitacicept（泰它西普），治疗系统性红斑狼疮的临床Ⅱ/Ⅲ期试验达到关键临床终点，显示良好的临床疗效。9月，阿斯利康研发的Anifrolumab，用于治疗系统性红斑狼疮的临床Ⅲ期试验（TULIP2研究）达到主要终点，具有临床意义的疾病活动显著降低，未来有可能是中国患者的一项选择。12月6日，从中国药监局审评中心获悉，辉瑞公司的PF-06700841用于治疗系统性红斑狼疮获得NMPA临床试验默示许可。
2018年系统性红斑狼疮全球市场约12亿美元，中国市场约2亿美元。弗若斯特沙利文预计2019至2030年复合增长率为21.7%，2030年全球市场将达到149亿美元，中国市场将达到21.3亿美元。Belimumab是全球唯一一款治疗系统性红斑狼疮的生物药，2011年在美国首次上市，2012年全球销售额为1.06亿美元，2018年全球销售额为6.29亿美元，上市以来年复合增长率为28%。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）典型症状是面部出现类似蝴蝶的红斑，而狼疮一词来源于18世纪，人们认为SLE的面部红斑表像被狼咬伤所致。SLE是一种异质性较强的自身免疫性疾病，患者体内产生大量自身抗体，进而攻击多脏器和组织引起多系统受累。目前认为，其是由环境、病毒、药物、激素等刺激因素与多基因相互作用引起免疫系统异常而发生。
据估计SLE全球发病率约为30~50/100,000，多发于15-45岁的育龄女性，女性发病率约是男性的9倍。种族是影响发病率的重要因素，其中非洲人，亚洲人和西班牙人中，SLE的发病率和患病率较高，除此外，他们倾向于较早发病，并且疾病更加严重。目前中国患者有一百多万人，患病率约为70/100,000，SLE患者5年生存率为94%，10年生存率为89%。
目前国内SLE临床常用药主要是抗疟药（羟氯喹）、糖皮质激素和免疫抑制剂。羟氯喹治疗SLE有利于控制病情改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状，并能减少复发和提高生存率，不过在安全评价方面，其可能会引起视网膜异常改变。糖皮质激素如泼尼松可快速抑制机体的免疫状态、减轻临床症状，是SLE诱导缓解期最为常用的药物之一，中长期治疗应将激素减量至泼尼松≤7.5mg或相当剂量，并尽可能逐渐停用激素，糖皮质激素会诱导发生骨质疏松或器官不可逆损伤等。羟氯喹和糖皮质激素单药治疗或联用疗效不佳时，临床会根据生育意愿等多因素考虑选择联合使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。
生物靶向药，目前主要有Rituximab（利妥昔单抗）和Belimumab。Rituximab是靶向CD20的人/鼠嵌合抗体，选择性清除异常增殖的B细胞，减少自身抗体的产生。Rituximab联合基础治疗，能减少SLE患者糖皮质激素用量，关节，皮肤，肾脏和血液系统的临床受累改善率分别为72％，70％，74％和88％。但目前还没有建立系统的安全性和有效性文件。Belimumab用于在羟氯喹、激素和免疫抑制剂类一线治疗药物疗效不佳，或糖皮质激素不能减量的状况下使用。
相对于传统治疗，生物靶向制剂疗效显著，副作用小，受到诸多期待。目前来看，存在市场品种单一，售价昂贵等问题。今年7月Belimumab获NMPA批准上市，是中国60年来首款治疗SLE的生物药。现在国内售价未定，假如按照美国采购价$669.42/200mg（皮下给药，每周一次）计算，年花费约$34，905，如果国内售价按照美国售价的60%计算，国内患者每年需要花费约$20，943（未考虑赠药等情况）。目前全球仅一款生物靶向药，显然无法满足中国约一百万SLE患者，全球约五百万患者的需求。截止到2019年11月25日，从药渡数据库获悉，已上市的SLE药物有7个，主要是糖皮质激素、羟氯喹和抗疟药。除此外，2011年Belimumab上市，打破系统性红斑狼疮50多年没有新药上市的尴尬局面。上市药物具体信息如表。
Belimumab是葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）研发的全人源IgG1λ型单克隆抗体，2011年3月获得美国FDA首次批准上市，用于治疗活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者。2019年4月FDA批准治疗5岁及5岁以上活动性、自身抗体阳性的SLE儿童患者。2019年7月获得中国NMPA批准上市，适应症为接受过标准治疗的活动性自身抗体阳性的系统性红斑狼疮。
Belimumab能结合B淋巴细胞刺激因子（BLyS），阻止BLyS与其在B细胞上受体的结合，减少B细胞生存、促使B细胞凋亡，并减少B细胞向分泌抗体的浆细胞分化，现有皮下给药或静脉滴注用药品两种剂型。
Belimumab静脉注射剂的疗效评估基于随机、双盲、安慰剂对照的成人试验（试验1，NCT00410384；试验2，NCT00424476）。试验1显示Belimumab10mg/kg和标准治疗达到主要疗效终点：第52周的SRI-4反应显著高于安慰剂（43.2％比33.5％；P=0.017）；1mg/kg组的比例为40.6％（P=0.089）。试验2结果显示，第52周1mg/kg Belimumab组SRI-4反应为（51%比46％%；P=0.017），10mg/kg组为53%，显著高于安慰剂组。各组间的不良事件发生率类似。具体结果见表2表2 Belimumab静脉注射剂临床试验结果
另外有一项Belimumab治疗东北亚地区SLE受试者的研究，由北京协和医院牵头，招募中国、韩国和日本SLE患者参与。总体入组705人,中国545人;主要终点指标为第52周的复合反应率(SRI-4)，试验结果显示SRI-4应答率高于安慰剂组（53.8％比40.1％；1.99（95％CI：（1.40，2.82）；P=0.0001））。次要终点相对于基线，SELENA SLEDAI与SRI-7≥4分的受试者百分比显著优于安慰剂组；Belimumab组使用泼尼松每日剂量≤7.5 mg/天显著减少（P=0.0228）；Belimumab组出现SLE重症的风险低50％（P=0.0004）。
Belimumab皮下注射剂的疗效评估基于一项随机、双盲、安慰剂对照的试验（NCT01484496）。主要疗效终点Belimumab加标准治疗组的SRI-4应答率为61%，安慰剂加标准治疗组为48%。次要疗效终点在接受泼尼松剂量＞7.5mg/天的患者中，接受Belimumab加标准治疗的患者有18%在第40周至52周期间泼尼松平均剂量减少至≤7.5mg/天，安慰剂加标准治疗的患者有12%达到了这个标准。在经历过疾病发作的患者中，Belimumab加标准治疗组第一次疾病发作的中位时间为171天，安慰剂加标准治疗组为118天。表3 Belimumab皮下注射剂临床试验结果
一项SLE患者Belimumab联合标准治疗七年，评价Belimumab的疗效和安全性，试验结果显示第52周达到SRI-4反应的百分,，安慰剂组为29％，贝利木单抗组为46％（P<0.05），第2年，贝利木单抗组为57％，到第7年，比例增加至65％。Belimumab在临床长期疗效中也显示出优越性。此外，Belimumab联合标准治疗十三年的疗效和安全性研究也强调了Belimumab在治疗SLE患者方面的优势。
Belimumab是FDA首次批准用于SLE患儿的药物，其基于一项评估93例SLE患儿的疗效试验，历时52周。与安慰剂加标准疗法相比，接受Benlysta静脉注射剂加标准疗法的儿科患者达到复合主要终点指标（SRI-4）的比例更高，并且其发生严重发作的风险更低，第一次发生SLE重症的时间也更长（160天比82天）。
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