时值年末，2019年美国FDA下属机构药品评价和研究中心（CDER）总共批准了48款新药（关注药渡公众号，回复2019获取汇总表格），这一数字仅次于2018年56款新药的好成绩，是近10年来美国CDER新药批准数量第二高。今年获批的新药主要集中在抗肿瘤、血液系统和神经系统等领域。这些新药中，首批药物占比72.9%；获突破疗法的药物占25%；孤儿药占比不低，37.5%……值得一提的是，Brukinsa®、Zulresso®、Piqray®、Givlaari®等药物均取得了开创性成绩，是今年FDA批准新药的特殊品种，后面详细道来。
图1. 2006-2019年美国CDER批准新药数目，整理自药渡团队表1. 2019年美国CDER批准新药名录
今年有35款新药首次在美国FDA批准上市，这些药物主要集中在抗肿瘤、血液系统、抗感染等治疗领域。
蓝色表示治疗领域为肿瘤，橘色表示感染系统，灰色表示血液系统
新药主要集中在抗肿瘤、血液系统、神经系统等治疗领域。
图2. 2019年美国CDER批准新药治疗领域分布，整理自药渡团队FDA在适应症方面开疆拓土，7个新适应症获批，包括：产后抑郁（Zulresso®）、急性间歇性卟啉症（Givlaari®）、腱鞘骨巨细胞瘤（Turalio®）、镰状细胞病患者的血管闭塞危象（Adakveo®）、β-地中海贫血（Reblozyl®）、外显子53跳跃杜氏肌营养不良症（Vyondys 53®）、转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（Vyndaqel®）。除却产后抑郁症，这些新的适应症均属于罕见病。
FDA通过四大加速政策包括突破性疗法、优先审评、快速通道和加速批准，来加快新药审批效率。Vyondys 53®（golodirsen）是全部享受到四项政策的药物，该药物用于治疗外显子53跳跃杜氏肌营养不良症，是Sarepta公司的第二款特异性杜氏肌营养不良症药物，第一款是Eteplirsen(依特立生)。
2019年，美国CDER批准的新药来自全球42家制药企业，其中诺华拿下了6款新药批准上市的成绩，位居第一，这6款药物分别是：Egaten®（肝片吸虫病，全球首款）、Mayzent®（多发性硬化症）、Piqray®（乳腺癌，首款PI3Kα乳腺癌药物）、Pretomanid（肺结核）、Beovu®（湿性年龄相关性黄斑变性）、Adakveo®（镰状细胞病患者的血管闭塞危象，全球首款）。艾伯维、第一三共、罗氏、默沙东、新基并列第二，分别拿下2款新药。
目前已知的罕见病有7000种，约占人类疾病的10%，80%的罕见病是由于基因缺陷所导致的，目前只有不到5%的罕见病有治疗方法。
美国规定，患病人数低于20万的疾病可能被称为罕见病，美国的罕见病人数在2.5-3千万之间；欧盟的定义是危及生命或慢性渐进性疾病等患病率低于5/10000、需要特殊手段干预的疾病；台湾地区将患病率在1/10000以下、遗传性及诊治的困难性的疾病视为罕见病。目前中国大陆尚无罕见病的官方定义。罕见病药物已成为医药行业盈利的板块之一，很多国际大型制药公司近几年纷纷加大了罕见病药物的研发投入，领跑孤儿药市场的不仅仅是老牌的诺华、罗氏、强生、辉瑞、百时美施贵宝、默克等跨国公司，更有后起之秀新基医药、艾伯维、Shire等，2016年全球的孤儿药就是新基医药的血癌药物来那度胺(Revlimid) 。根据Evaluate Pharma发布的《2019年孤儿药报告》，预计全球孤儿药的销售总额在2024年将达2420亿美元，在处方药市场(除去仿制药)占比20%。自1983年以来，大批罕见病药物和生物制品涌入市场，使得600多种罕见病有了治疗药物。2019年FDA批准的新药中有18款获得孤儿药资格，其中13款属于首批药物，这18款药物主要血液系统疾病、神经系统、肿瘤等领域，进一步丰富了孤儿产品市场。
图5. 近几年CDER批准新药中的孤儿药数目，整理自药渡团队
图6. 全球近几年孤儿药销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
图7. 2019年CDER批准新药中孤儿药治疗领域分布，整理自药渡团队
Vertex公司是囊胞性纤维症领域的领头羊，5款上市药物独占4款。EvaluatePharma近日发布《Orphan Drug Report 2019》报告，采用净现值法（NPV）对Trikafta®的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为240亿美元。Reblozyl®批准用于治疗β-地中海贫血，这FDA批准的第一款β-地中海贫血药物。Adakveo®是FDA批准的首款特异性靶向镰状细胞病并发症血管闭塞危象的药物。赛诺菲的Cablivi®是FDA批准的首个特异性获得性血栓性血小板减少性紫癜治疗药物，也是首个获批上市的纳米抗体药物。Inrebic®是FDA批准的第二款治疗骨髓纤维化的药物，第一款是Ruxolitinib Phosphate(磷酸芦可替尼)。Givlaari®是首款急性间歇性卟啉症治疗药物，也是FDA批准的首次基于GalNAc修饰的RNAi技术药物，提高肝细胞靶向性。在2018年，Alnylam Pharmaceuticals带来了史上第一款RNAi疗法Onpattro®。
表3. 2019年美国CDER批准新药中孤儿药一览
癌症是人类最大的健康杀手，人们谈癌色变。据世界卫生组织的统计，2018年，全球癌症患者数量和死亡人数分别为1807万、955万，据估计到2030年，这一数字将分别增至2400多万、1300多万。在中国， 截止2014年癌症死亡人数达984万，2018年新发癌症病例为400多万，肺癌是我国发病率最高的肿瘤类型，其次是结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌。
图8. 全球癌症发病人数分布，图片来源于WHO官网
图9. 近几年国内抗肿瘤药物销售额（单位：亿元），整理自药渡团队抗肿瘤重磅产品包括PD-1/PD-L1抑制剂、EGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂、VEGF抑制剂和BTK抑制剂等。今年FDA批准的抗肿瘤新药作用靶点有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα）、输出蛋白-1（XPO1）、非甾体雄激素受体（AR）等，拓展了抗肿瘤药物的新药开发视角。
01Brukinsa®（zanubrutinib）—首个成功走向海外的中国原研新药Brukinsa®是一种小分子BTK抑制剂，可阻断相关信号传递，从而抑制恶性增殖B细胞的生长并杀死肿瘤细胞，用于治疗成人套细胞淋巴瘤（MCL）。Brukinsa®成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药。除此之外，zanubrutinib对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的NDA申请已于2018年获NMPA受理，对巨球蛋白血症研究处于临床三期研究阶段，对边缘性区淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等适应症的研究也在进行中。
Brukinsa®不仅突破了伊布替尼对其他靶点的副作用，也极大改善了药物耐受浓度。我国自2015年以来实行药政改革，提高了大批国内药企的研发热情。02Rozlytrek®（entrectinib）—FDA批准的又一款不限癌种抗癌药此前已获得FDA批准的2款“不限癌种”抗癌药物，分别是Keytruda®和Vitrakvi®，Rozlytrek®是全球第三款。这类药物的特点是，它们靶向驱动癌症的特定基因特征，而不是肿瘤起源的组织类型。“不限癌种疗法”的开发可能为癌症治疗带来革命性变化。
Rozlytrek®它是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向TRKA/TRKB/TRKC、ROS1和ALK。该药用于转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者和治疗神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人及儿科患者。该药物治疗结直肠癌、局部晚期或转移性实体瘤的临床二期试验、神经母细胞瘤的临床一期试验以及急性髓性白血病的临床前研究也在进行中。该药物在国内处于治疗携带NTRK1/2/3, ROS1或ALK基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤的临床II期研究。03Balversa—FDA批准的抗尿路上皮癌首款FGFR抑制剂Balversa®经FDA批准用于治疗接受铂基化疗后疾病仍然进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，在中国该药物处于晚期尿路上皮癌的临床III期研究。膀胱癌是全球第十大常见癌症，尿路上皮癌是膀胱癌最常见的类型，约占90%-95%。转移性尿路上皮癌的治疗选择有限，五年生存率较低。2018年，中国膀胱癌患者新增人数超过8万，死亡人数接近4万。截至目前，国内处于临床在研用于治疗尿路上皮癌的1类药物有6款，PD-(L)1药物仍是布局焦点。
04Padcev®
(enfortumab vedotin-ejfv)—FDA批准的首个结合素4（NECTIN4）抑制剂Padcev®是一种抗体偶联药物，被批准用于既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。含铂化学疗法、PD-1和PD-L1抑制剂是膀胱癌患者的标准治疗方法，Padcev®代表了一种针对晚期尿路上皮癌患者的新型疗法，为此类患者带来了新的治疗选择。
05Piqray®—首个乳腺癌PI3Kα抑制剂，开启了乳腺癌分子分型新时代Piqray®与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。乳腺癌是最常见的女性癌种，在美国，35岁以下的乳腺癌患者大约占到2.5%，欧洲的情况与美国相似，年轻乳腺癌患者大约占每年新诊断病例的3.5%，而在我国，每年新发乳腺癌病例中年轻乳腺癌患者却占到了10%~15%，并且这个比率仍呈上升的趋势。超过70%的乳腺癌是HR+/HER2-乳腺癌，大约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变。转移性乳腺癌的治疗是个长期的过程，因此在治疗方法的选择上要权衡好治疗带来的毒性和预期临床获益之间的关系。目前公认的治疗转移性乳腺癌的主要终点包括总生存期的延长，生活质量的提高，无进展生存的改善以及肿瘤控制等相关症状。自20世纪90年代，随着曲妥珠单抗等一系列抗HER2药物的研发和获得批准上市，HER2+转移性乳腺癌患者的总生存和生活质量都有了很大的改善。
图10. 近几年乳腺癌全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队06Enhertu®（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）—挑战曲妥珠单抗的后起之秀该产品是一种靶向于HER2的抗体偶联药物，被批准用于既往接受至少2种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌成人患者的治疗。该药物过组织蛋白酶B活化的GGFG四肽linker与拓扑异构酶I抑制剂有效负载进行偶联，并引入一小段自裂解结构。四肽linker被设计用于在细胞内释放时递送增强细胞毒性有效负载（或化学疗法）对癌细胞的破坏并减少全身的暴露量。Enhertu®释放出来的是Exatecan的衍生物Dxd，并且研究发现其不被细胞膜上的“药泵”排出从而可以克服耐药问题。这一系列的新发现让Enhertu®一路高歌猛进，甚至直接挑战经HER2靶点治疗药物（曲妥单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1）治疗无效的HER2+转移性乳腺癌。EvaluatePharma近日发布《EP Vantage 2019 Preview》报告，采用净现值法对Enhertu®的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为43亿美元。
07Polivy®（polatuzumab vedotin-piiq）—首款靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链（CD79b）的抗体偶联物Polivy®（polatuzumab vedotin-piiq）由基因坦克研发，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用于治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）形式，极具侵袭性。在美国每年大约有18000例DLBCL新发病例，大约占新发B细胞非霍奇金淋巴瘤的22%。作为FDA批准的用于治疗r/r DLBCL的第一个和唯一的药物，Polatuzumab vedotin与苯达莫司汀和利妥昔单抗的联合使用为这类患者带来了新的治疗选择。
图11. 近几年非霍奇金淋巴瘤全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队Xpovio®（selinexor）是一种输出蛋白-1（XPO1）拮抗剂，用于治疗5种现有疗法耐药的高度难治性多发性骨髓瘤（MM），此类患者既往已接受了以下治疗，即2种蛋白酶体抑制剂(PIs)—Velcade®(硼替佐米)和Kyprolis®(卡非佐米)、2种免疫调节剂(IMiDs)— Revlimid®(来那度胺)和Pomalyst®(泊马度胺)以及CD38单克隆抗体 Darzalex®(daratumumab)。他们至少对1种PI、1种IMiD和Darzalex®及最新接受的疗法耐受。该药物在中国处于治疗复发性大B细胞淋巴瘤的临床II期研究。Selinexor是唯一一款被FDA批准用于治疗2种蛋白酶体抑制剂（PIs）、2种免疫调节剂（IMiDs）和CD38单克隆抗体均治疗失败的复发难治性骨髓瘤（rrMM）的创新药，为该类病患者提供了全新的治疗方案。根据美国国家癌症研究所统计，多发性骨髓瘤是美国第二种高发的血液癌疾病，美国有13万患者，每年新增3.2万病例。目前，患者接受多种治疗后依然会出现复发的现象，尚无有效的治疗措施。据估计，2019年美国将有1.3万例病人死于多发性骨髓瘤。
图12. 近几年抗多发性骨髓瘤药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队Nubeqa®是一种非甾体雄激素受体抑制剂，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗。Darolutamide最早由Orion研发，Bayer于2014年获得该药治疗前列腺癌的全球开发和商业化授权。Orion将获得5000万欧元的预付款，其中包括2300万欧元作为审查期间的利润和2700万欧元用于开发的费用。Orion将有资格获得技术转让和商业化里程碑付款以及销售特许权使用费。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。全球治疗前列腺癌的领导药物有Enzalutamide(恩杂鲁胺)、Abiraterone Acetate(醋酸阿比特龙)、Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)。
图13. 近几年抗前列腺癌药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队10Turalio®（pexidartinib）—FDA批准的首款TGCT药物Turalio®（pexidartinib）是第一三共的产品，用于治疗功能受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的良性软组织肿瘤可引起关节或肢体肿胀、疼痛、僵硬和活动度下降。据估计，TGCT的发病率为每年百万分之十一至五十。目前，手术切除是腱鞘巨细胞瘤的标准护理方法，然而伴随高复发率的风险。Pexidartinib在很大程度上弥补了手术治疗的不足之处，为这类患者带来了新的治疗选择。诺华的Lacnotuzumab是目前唯一的腱鞘巨细胞瘤在研药物。国内该疾病的探索处于空白。
11Inrebic®（fedratinib）—FDA批准的第二款骨髓纤维化药物Inrebic®被批准用于治疗中高风险原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，首款骨髓纤维化药物是Ruxolitinib Phosphate(磷酸芦可替尼)。Fedratinib最初由TargeGen研发，2010年TargeGen被赛诺菲收购。但是由于临床试验中出现罕见的韦尼克脑病并发症，FDA在2013年底叫停了fedratinib的临床研究，赛诺菲随即宣布暂停fedratinib的全部临床试验，放弃开发fedratinib。然而，该药的发明人John Hood博士成立Impact Biomedicines收购了fedratinib，并分析出现该副作用的原因可能与患者的维生素B1缺乏有关。后鉴于骨髓纤维化迫切的临床需要，FDA在2017年8月撤销了该药的临床暂停指令。2018年1月，新基公司收购了Impact Biomedicines。骨髓纤维化是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增生性疾病，属少见疾病，国内发病率为0.2-2/10万，发病年龄多在50～70岁之间。
血液系统是2019年FDA批准新药的第二大治疗领域，共7款药物获批。01Givlaari®（givosiran）—全球首个基于GalNAc修饰的RNAi疗法
图14. Givlaari®介绍，来源于Alynlam官网Givlaari®是Alynlam公司的一种RNAi疗法，用于急性肝卟啉症成人患者，该疗法提高了肝细胞靶向性。Givlaari®另一优势是减少卟啉症的发作次数，在此之前的治疗手段仅仅起到缓解病情作用。据了解，Givlaari®定价为每年57.5万美元，打折后42.5万美元。第一款RNAi产品Onpattro®（治疗淀粉样多神经病，2018年上市，Alnylam公司）上市第一年的销售额达到0.125亿美元，预计Givlaari®2025年销售额可能超过5亿美元！Givlaari®是全球首款急性间歇性卟啉症药物。急性肝卟啉症是一种极少见的遗传性血红素合成障碍疾病，由肝内卟啉代谢紊乱所致。该病发病率最高的地区为欧洲，发病率约为1/75000, 在北美、南美、亚洲也有流行病学研究，但因病例数量局限性，无法准确统计发病率。RNAi是当今生物学和医药开发中最具前途的一种技术，被《科学》杂志评为2001年十大科学进展之一。
02Reblozyl®（luspatercept–aamt）—FDA批准的首款β-地中海贫血药物Reblozyl®是一种靶向TGF-β家族配体的重组融合蛋白，通过促进晚期前体红细胞的分化，提升红细胞的增生能力，被批准用于治疗需要定期进行红细胞移植的β-地贫类贫血。β-地中海贫血是世界上最常见的常染色体隐性遗传性疾病之一，主要分布在全球疟疾高发的热带和亚热带地区。据WHO估计，全球有近5亿的人口携带有血红蛋白变异基因，约占全球总人数的7%，其中，有8000万-9000万是β-地中海贫血基因携带者。并且每年至少有302万的重型地中海贫血患儿出生。在我国以广东、广西、四川、福建、海南等省份为高发地区。其中尤以广东、广西为甚，基因携带率可达11.07%和24.51%。β地中海贫血患者的支持性治疗方法通常是终身输血以延长患者生存期，但是输血会导致铁超负荷。Reblozyl®代表一种新型疗法，首次减少输血次数，是该领域的一大进步。
03Adakveo®（crizanlizumab-tmca）—FDA批准的首款特异性靶向镰状细胞病并发症血管闭塞危象的药物Adakveo®是一种靶向P-选择素的人源化IgG2 kappa型单克隆抗体，被批准用于治疗镰状细胞病患者的血管闭塞危象。镰状细胞病是一种遗传性血液病，因为红细胞形状异常导致体内血氧运输受阻，从而引起血管闭塞性危象。根据美国疾病控制和预防中心的资料统计，美国有10万人患有此病，该疾病最常见于非裔美国人。
04Oxbryta®（ voxelotor）—FDA批准的首个直接抑制镰刀型血红蛋白聚合反应的药物Oxbryta®由Global BloodTherapeutics研发，用于治疗成人及12岁及以上儿科镰状细胞疾病（SCD）患者。SCD在中东和非洲等地区普遍存在，全球患者超过200万，全球每年新发病例为25-30万。该疾病患者在发达国家的平均寿命只有40-60年，病人需要经常输血，生活质量低下。45岁SCD患者一生的医疗费用接近100万美元，儿童每年需要1-3万美元不等。Droxia®、Endari ®和Adakveo®是此前FDA批准的SCD药物。
05Cablivi® (caplacizumab-yhdp)—首个获批上市的纳米抗体药Cablivi®是一种抗血管性血友病因子的纳米抗体，被批准用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）。aTTP是一种以微血管广泛血小板血栓形成为特征的血栓性微血管病，可伴有神经系统症状、不同程度的肾脏损害和发热。该病发病率较低，年发病率约为每年4-10例/100万，其中年新增病例约百万分之一，大多数为获得性、抗体介导的微血管病变。Cablivi®是FDA批准的首个特异性aTTP治疗药物，为这类患者带来了新的治疗选择。
06Scenesse®（Afamelanotide）—FDA批准的首款EPP药物Afamelanotide是一种黑皮质素受体激动剂，用于预防红血球合成性紫质症（EPP）成人患者的光毒性。该病患者体内缺乏合成酵素，从而导致体内紫质积累，由于紫质光反应，引起患者皮肤疼痛、发红或增厚。本病大多在3～5岁内起病，也有到青春期才发病者。
07Accrufer®（ferric maltol）Accrufer®是一种铁离子置换剂，用于治疗成人同时伴随肠道炎症的缺铁性贫血。贫血是炎症性肠病最常见且易被忽略的并发症，缺铁是最常见的贫血原因，约20%-30%的炎症性肠病患者存在缺铁性贫血。
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