瑞德西韦（Remdesivir）合成路线解析及关键原料中间体

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎疫情发生以来，为了打赢这场没有硝烟的战争，全国人民众志成城，为消灭疫情付出了巨大的努力。

在2019-nCoV肺炎治疗领域，这些努力也有了很大的收获。针对2019-nCoV肺炎，各大科研院所及前线临床医生提出了很多可能有效的药物及治疗方法，部分治疗方法已申报临床或进入临床阶段。截止2020年2月10日，在中国临床试验注册中心（ChiCTR）官网注册的针对新型冠状病毒的临床试验已有63个^[1]。

目前，包括阿比多尔（Arbidol）（NCT04254874）、甲基强的松龙结合标准护理（NCT04244591）^[2]、连花清瘟胶囊/颗粒（ChiCTR2000029433）、洛匹那韦/利托那韦和干扰素α2b联合治疗（ChiCTR2000029308）、氯喹（ChiCTR2000029542）及瑞德西韦（Remdesivir）（NCT04252664、NCT04257656）等的临床试验均在开展中。但说到最受到人们关注、期待的药物，当属瑞德西韦（Remdesivir）。图1. Remdesivir抗EBOV活性（左）及NTP活性代谢物与EBOV聚合酶模型（右）^[3]

Remdesivir由吉利德开发，最早的研发初衷是抗埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV），目前正在进行抗埃博拉病毒的III期临床试验（NCT03719586）。但随着研究的深入，人们发现Remdesivir的抗病毒效果并不仅限于埃博拉病毒这类丝状病毒，其对于冠状病毒等多种病毒也有抑制效果。在2020年1月31日，NEJM（《新英格兰医学杂志》）发表了一位2019-nCoV感染者在美国治愈过程的文章后^[4]，关于Remdesivir抗2019-nCoV的能力迅速引起人们的注意，Remdesivir治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎的临床研究迅速开展起来。2月5日下午，中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动Remdesivir治疗2019新型冠状病毒感染研究，获得了公众极大的关注。

Remdesivir合成路线解析

图2. 瑞德西韦（Remdesivir）结构

那么Remdesivir是怎样合成的呢？目前还困在家里的药物化学家可能已经蠢蠢欲动，就等着开工后大干一番，从自己的专业领域为疫情的控制做出贡献。所以，下面本文将结合一篇2017年发表于药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的文章^[3]及一篇2016年发表于《Nature》的文章^[5]对其合成路线进行分析。

（1）第一代合成路线图3. Remdesivir（4b）第一代合成路线^[3]

第一代合成路线首先将化合物15的氨基（-NH2）使用TMS保护，然后将生成产物与化合物14反应再脱TMS保护生成化合物16，再将化合物16进行氰基化引入氰基（-CN）得到17，化合物17脱苄基得到化合物4，4与化合物19反应得到消旋化合物4a，最后通过手型HPLC拆分出4c与我们想要的终产物Remdesivir（4b）。很明显，这条路线不太合适大规模制备，因为最后的手性拆分很难大规模实现。

（2）第二代合成路线

图4. Remdesivir（4b）第二代合成路线^[3]

由于第一代合成路线最后需要手性拆分才能得到目标化合物，在设计第二代路线的时候药物化学家使用了手性合成的方法实现了大规模制备手性目标化合物。此方法使用碘代物20替换第一代路线的溴代物15，并改变反应条件使这一步的产率由第一代的25%提升至40%，再通过反应条件的优化使氰基化、脱苄基反应的产率分别由第一代的58%提升至85%、由74%提升至86%。在顺利得到化合物4后，后续的过程相较第一代合成路线发生了变化。通过对化合物4邻位双羟基（-OH）的保护，高产率（90%）地得到了化合物21。

此条路线中，最关键的步骤是单一构型化合物22b的合成。化合物18a与苯基二氯磷酸酯及对硝基酚反应得到消旋化合物22a（产率80%），经过多种溶剂、多种条件的筛选探索，药物化学家发现将消旋化合物22a置于异丙醚中轻轻搅拌22h后真空过滤后可得白色固体，此白色固体即为单一构型化合物22b，最重要的手性便这样引入了。

然后，化合物21与单一构型化合物22b反应，再脱保护，最终得到单一构型的目标化合物Remdesivir（4b）。这一条路线相较第一代合成路线可以大量制备Remdesivir用于后期研究中。

关键原料中间体

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在上述第二代合成路线中，关键的原料中间体主要有化合物14（CAS: 55094-52-5）、化合物20（CAS: 1770840-43-1）、化合物18a（CAS: 946511-97-3）、苯基二氯磷酸酯（CAS: 770-12-7）及对硝基苯（CAS: 100-02-7）。

图5. 关键原料中间体

据笔者在Chemical Book（https://www.chemicalbook.com）查询得知，上述五种关键原料中间体在该平台均有出售信息。期待药物科学家们通过对Remdesivir的合成研究，推动其治疗2019新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎相关的临床前及临床研究，为整个疫情的控制增砖添瓦。

参考来源[1] 中国临床试验注册中心（ChiCTR）官网 http://www.chictr.org.cn/[2] ClinicalTrials.gov 官网[3] Siegel D et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo(2,1-f] [triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5):1648-1661.[4] Michelle L et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. The New England Journal of Medicine.[5] Travis K et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys[J]. Nature, 2016, 531(7594):381-385.

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