环糊精衍生物能成为广谱抗病毒药物吗？

2019-nCov感染的肺炎(WHO新命名：COVID-19)像一场噩梦一样突然降临，使中国遭遇了极大的公共健康危机。当前疫情发展进入了关键时期，尽快开发抗新冠病毒的药物迫在眉睫。目前研发的药物有三种，一种是小分子药物，一种是抗体，一种是疫苗。从预防疾病以及快速阻断疫情传播的角度出发，疫苗药物是首选的。我们知道病毒进入人体后会随着宿主的免疫系统进化，因此，一旦病毒发生变异，原来开发的疫苗会失效。那么，能否开发广谱的抗病毒药物呢？

最近， 英国曼彻斯特大学领导的一个国际研究小组利用天然葡萄糖衍生物环糊精（一种糖）开发出一种新的抗病毒药物，该药物有望治疗多种病毒，包括单纯疱疹病毒（HSV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、丙型肝炎病毒(HCV)、艾滋病病毒(HIV)和寨卡病毒(ZIKV)等。该成果发表在2020年1月29日的Science 子刊上。

细胞表面的糖链是细菌，病毒，免疫细胞的接触点。广谱抗病毒药物，已经开发出如肝素或类肝素材料模拟细胞表面糖负责最初的病毒附着，如硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）。高磺化金纳米粒子具有广谱杀毒性能。然而，由于未知的清除机制和潜在的长期毒性，金纳米颗粒作为药物是有问题的。环糊精（Cyclodextrins, CDs)是天然的葡萄糖衍生物, 具有一种刚性的环状结构，由α（1-4）连接的吡喃葡萄糖组成。它们被用于许多商业用途，包括药物输送、空气清新剂、化妆品和食品。磺化环糊精仅对HIV具有抗病毒活性，然而该作用是可逆的和病毒特异的。研究小组将高度磺化的化学物质安装在美国食品药物管理局（FDA）-批准的CD支架上， 获得高效杀病毒广谱分子。经过修饰的环糊精分子能够破坏病毒的外壳，从而在接触时破坏它们。这种方法也被证明对耐药性病毒也有效（图1）。

图1.杀病毒前后的电镜照片

从已经发表的体外病毒抑制数据可以看到（图2），改造的环糊精分子3（CD3）比CD1活性强约3倍。而从杀病毒试验来看（图2C），CD1分子作用非常明显。比较CD1分子和CD3分子的结构，可以发现应用长柔性连接子（linker)提供了杀病毒的可行性。

图2 改造后的环糊精分子的结构及杀病毒作用

在广谱抗病毒的体外实验数据上， CD1分子可抑制多种病毒， 包括HSV-1和实验室传代活性菌株、临床菌株（细胞内只传代一次）和阿昔洛韦耐药HSV-2型；肺病毒科呼吸道合胞病毒A型（RSV-A）和B（RSV-B）以及人类偏肺病毒（HMPV）；副粘病毒科人副流感病毒3（HPIV3）；黄病毒科登革热病毒2型（DENV-2）、寨卡病毒ZIKV和丙型肝炎病毒（HCV）。具体数据见表1。

从离体（Ex vivo)试验也可以看到， CD1分子在RSV与HSV上均具有很好的抗病毒作用，在抗RSV活性上与palivizumab相当（图3）。（注：Palivizumab由MedImmune（阿斯利康的子公司）研发的一种人源化单克隆抗体，能与病毒表面的包膜融合蛋白结合，阻断病毒与细胞膜融合过程中的关键步骤。该药物于1998年6月19日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，批准的适应症为预防由RSV引起的严重下呼吸道疾病。

图3. CD1的Ex vivo实验（部分）

曼彻斯特大学的塞缪尔·琼斯（Samuel Jones）与日内瓦大学的瓦莱丽亚·卡格诺（Valeria Cagno）共同领导了这项研究，由于这是一种新型抗病毒药物，也是最早显示出广谱疗效的药物之一，它有可能成为治疗病毒感染的游戏规则改变者。他们已经为这种分子申请了专利，一家新兴的生物技术公司正在开发这种分子用于商业用途。研究人员认为，它有潜力用于面霜、软膏和鼻喷雾剂，尽管这仍需要大量的时间做后续开发。

目前的抗病毒药物通过抑制病毒生长而起作用，但这些药物并不总是可靠的，因为病毒可能变异并对这些治疗产生耐药性。所谓的“杀病毒”物质，如漂白剂，通常能在接触时破坏病毒，但对人类是极为有毒的，因此对人体施加或应用会造成严重的伤害。而从糖中开发杀病毒药物使一种新型的抗病毒药物出现成为可能，它能破坏病毒，且具有广谱性，但对人体无毒。希望这项新的科学研究成果能为当前的抗新冠病毒药物研发带来新思路。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/antiviral-made-from-sugar-shows-promise/

2.https://www.sciencecodex.com/unique-new-antiviral-treatment-made-using-sugar-639571

3.Jones et al.，Modified cyclodextrin as a broad-spectrum antivirals，Sci. Adv. 2020; 6 : eaax9318

4.T. Moriya, et al,Potent inhibitory effect of a series of modified cyclodextrin sulfates on the replication of hiv-1 in vitro. J. Med. Chem. 1991, 34, 2301–2304

5.药渡数据库

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