随着基因编辑技术的发展，基因治疗的临床应用被广泛应用于多个疾病领域，在基因治疗领域，除了血液系统遗传疾病如地中海贫血、镰状细胞病、血友病，以及血液系统肿瘤等常见适应症外，近年来基因治疗的已经被应用到更广泛的疾病领域，主要包括心血管疾病、眼部疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、实体瘤等疾病领域。
将基因治疗新疾病领域的临床开发情况统计于下表中。
在心血管疾病领域，有许多罕见病通常与单个基因突变有关，且部分会以常染色体显性遗传方式传递。从上个世纪90年代开始，至今已有超过2/3的罕见心血管疾病找到其致病基因，某些单基因遗传性心血管疾病的精准治疗、精准预防和精准预后预测初见端倪。基因治疗一直是遗传性和获得性心血管疾病的潜在治疗手段。Alferminogenetadenovec（商品名Generx®）是一种腺病毒血管生成生长因子基因治疗产品，目前处在临床III期研究阶段，用于治疗心肌缺血和冠状动脉疾病。该品种由Angionetics（Taxus Cardium Pharmaceuticals的全资子公司）研发，后于2016年7月，与重庆华邦生命健康签订协议，后者获得Alferminogene tadenovec在中国地区的独家授权许可。2017年，美国FDA将Alferminogene tadenovec治疗冠状动脉疾病的申请列入快速审批名单。
图1 Alferminogene tadenovec产品图如图所示，Generx®由人类成纤维细胞生长因子-4（FGF-4）基因、CMV启动子序列和信号肽组成，封装在人血清型5腺病毒中。Generx®是通过Angionetic优化的心脏导管技术输送到心脏，通过柯萨基腺病毒受体与心脏细胞结合，并用FGF-4基因转染细胞。Adenylatecyclase gene therapy（研发代码RT-100）是一种编码人腺苷酸环酶-6（AC6）的腺病毒-5基因疗法，在心导管插入术时将其直接注入心脏动脉，通过改良的腺病毒载体将AC6基因传递至人心肌细胞中，以达到治疗充血性心力衰竭的目的。临床I/II期试验证明RT-100可以安全有效地将AC6直接传递到心肌细胞。RT-100可停止和逆充血性心力衰竭（CHF）诱导的心脏重塑，使其更有效地泵血。2019年6月，公司出于产品战略调整，撤回了在美国申请的心脏衰竭的III期临床试验（NCT03360448），未来进一步研发计划尚未可知。
遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophy，IRD）是一类罕见的眼科疾病，包括多个细分适应症，如无脉络膜症、视网膜色素变性、Leber遗传性视神经病变（LHON）等等。患者由于遗传基因缺陷导致视网膜的进行性退化，在人生的早期或中期就开始出现严重的不可逆视力丧失。目前，超过200个基因的缺陷与最常见的IRD相关。考虑到IRD大多数致病基因突变已经被确认，而且眼部在一定程度上属于“免疫赦免”部位，可以认为IRD是利用基因疗法治疗的理想疾病领域。Voretigene neparvovec-rzyl（商品名Luxturna®）是第一款用于IRD的基因疗法，由罗氏旗下的SparkTherapeutics研发，最早于2017年首次获美国FDA批准上市。Luxturna®是一种视网膜下注射用混悬液，含转染人RPE65基因的活的非复制型2型腺相关病毒，用于治疗双等位基因RPE65突变造成的视力丧失IRD。ND4 gene therapy（研发代码GS010）为GenSight Biologics研发的用于治疗Leber氏遗传性视神经萎缩的基因疗法，正处于临床III期研究阶段。早在2011年和2013年，GS010分别被美国FDA和欧洲EMA认证为治疗Leber氏遗传性视神经萎缩的孤儿药。目前，GS010共开展三个临床III期试验，其中，NCT02652767和NCT02652780分别评价其治疗由于ND4突变引起LHON发病6个月以下和7个月至1年的视力丧失的疗效研究，临床数据均显示其未能达到主要终点[1, 2]。另一项临床III期试验（NCT03293524）评估其治疗由ND4突变引起LHON患者丧失视力持续1年的疗效，目前显示招募完成，其临床效果仍有待确定。Timrepigeneemparvovec（研发代码NSR-REP1）由Nightstar Therapeutics（后被Biogen收购）研发，是一种表达REP1的重组人互补DNA（cDNA）的AAV2病毒制品。该品种通过手术注射到视网膜下腔，用于治疗视网膜营养发育不良，即无脉络膜症（CHM），目前处于临床III期研究阶段。2015年，该药分别被美国FDA和欧盟EMA认证为治疗视网膜营养发育不良的孤儿药。临床I/II期试验结果表明：通过靶向视网膜下注射NSR-REP1的第24个月，有超过90%的患者保持视力而不是BCVA自然下降；在一部分中度至重度视力丧失的接受治疗的患者中，有21%的受试者从基线起视力获得了至少15个ETDRS字母提高，而未接受治疗组的患者仅为1%。
脑白质营养不良（Leukodystrophy）又称脑白质病，是一组进行性遗传性神经鞘磷脂代谢性疾患，主要侵犯髓鞘代谢，导致髓鞘退化或畸形。这组疾患包括球形细胞样脑白质病、异染性脑白质病（Metachromatic leukodystrophy，MLD）、肾上腺脑白质病（Adrenalleukodystrophy，ALD）、Pelizaeus-Merzbacher病、中枢神经系统海绵样变性及Alexander病等。Elivaldogenetavalentivec（商品名Lenti-D®）是由Bluebird bio和INSERM联合开发的一种用于X连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD）的基因疗法，目前处于治疗ALD的临床II/III期试验阶段。2012年，Lenti-D®被美国FDA和欧盟EMA认证为治疗ALD的孤儿药。2018年5月，Lenti-D®被美国FDA认证为治疗ALD的突破性疗法。GSK-2696274（研发代码OTL-200）是一种体外干细胞基因疗法，可利用慢病毒载体将芳香基硫酸酯酶A（ARSA）基因转染到患者自体CD34+造血干细胞中。该疗法目前已向欧洲EMA提交上市注册申请（Preregistration）用于治疗MLD。2007年，此疗法被欧盟获EMA认证为治疗MLD的孤儿药，同时临床II期试验（NCT03392987）仍在进行中。该品种最初由葛兰素史克（GSK）、Fondazione Telethon和Ospedale San Raffaele共同开发，2019年4月12日，GSK宣布将其转让给Orchard Therapeutics。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，多发生于下肢的神经部位。糖尿病患者体内异常高的葡萄糖水平往往是有害的，可导致微血管受损，从而无法提供足够的营养物质到达神经细胞，故进一步使得后者受损。目前，临床上尚无有效的治疗药物和方法，通过严格的饮食维持较低血糖水平可能是减少发病率的唯一已知方案。Donaperminogeneseltoplasmid（研发代码：VM202）是一种血管生成基因疗法产品，包含了人源肝细胞生长因子（HGF）基因的质粒，可通过在体内表达HGF蛋白来激活各种信号通路，从而诱导新生血管形成，并作为神经营养因子引起新的微血管形成和神经元再生。目前在韩国处于临床III期，用于治疗糖尿病周围神经病变（DPN）。之前针对DPN的II期临床研究结果已表明，VM202有减轻DPN患者疼痛程度的能力。此外，VM202还处于治疗糖尿病肾病的临床II期研究以及肌萎缩侧索硬化（ALS）的临床I/II期研究。临床I/II期试验结果显示，接受64 mg VM202治疗的17位ALS患者，对VM202耐受性良好，没有报告与药物有关的严重不良事件（SAE）。最常见的治疗相关不良事件是注射部位的（不良）反应。
黏多糖贮积症（Mucopolysacchardosis，MPS），是因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代谢障碍。其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄，属于溶酶体疾病。临床上将MPS分为八种类型，MPS I-H、MPS I-S、MPS I-HS、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPSVII[3]。其中，第三型黏多糖贮积症MPS IIIA由磺氨基葡糖硫酸胺酶（SGSH）基因突变引起，该基因参与产生长链糖分子分解和处理所必需的酶。目前，MPS在临床上无特效治疗，只有对症和支持疗法。因酶缺陷的类型不同，预后不一。目前获批治疗MPS的药物全部为相关缺失酶的补充剂或替代剂。
Olenasufligenerelduparvovec是Lysogene开发的一种基于AAV的血清型10（rAAVrh10）的基因疗法，携带了人SGSH基因，目前处于临床II/III期。该疗法分别于2014年和2015年获欧盟EMA和美国FDA认证为治疗MPS III的孤儿药。该疗法可提供SGSH基因的功能性拷贝，并允许大脑分泌缺失的酶。目前正在进行的临床II/III期试验将在美国和欧洲的8个试验中心招募20名患者，旨在评估一次性给药Olenasufligenerelduparvovec的有效性，并显示MPSIIIA患者的神经发育状态的改善或稳定情况。与其他疾病领域一样，基因治疗技术用于治疗癌症正在迎来高潮，可以说“我们正在进入一个基因治疗和病毒治疗的黄金时代”。目前已有多款抗肿瘤的基因治疗产品上市，如CAR-T产品Kymriah®和Yescarta®，主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗。
Canerpaturev由Ms Science、名古屋大学、Takara Bio与犹他大学和百时美施贵宝合作开发，是一种溶瘤、减毒、自发突变的单纯疱疹病毒1型（HSV1）。目前，该药物已被提交BLA申请，用于治疗恶性黑色素瘤，另外，针对胰腺癌的适应症开发，该药物仍处于临床I期试验阶段。Pelareorep（商品名Reolysin®）是基于天然3型呼肠弧病毒开发而来的溶瘤病毒，可选择性靶向RAS信号通路活化的癌细胞，并在癌细胞内进行复制，从而诱导由NK细胞和T细胞介导的抗肿瘤特异性免疫应答。
Reolysin®目前正处于治疗头颈部肿瘤的临床III期，治疗乳腺癌、脑癌等多种实体瘤的临床II期，治疗胶质瘤的临床I/II期和治疗多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤的临床I期试验阶段。2015年，Reolysin®被EMA和FDA认证为治疗多个实体瘤（如输卵管癌和腹膜癌等）的孤儿药，并于2017年，FDA将其列入治疗转移性乳腺癌的快速审批名单。Reolysin®最初由Oncolytics Biotech开发，后由阿诺医药获得该药在中国（包括港澳地区）、新加坡和韩国的独家开发和商业化授权。2019年3月21日，阿诺医药获得NMPA颁发的临床试验批件，将在中国开展Pelareorep联合紫杉醇治疗晚期/转移性乳腺癌的III期临床试验。针对ER+PR+/HER2-乳腺癌患者的II期临床试验结果显示，Pelareorep与紫杉醇联用组和对照组的乳腺癌患者的总生存率分别为21.8个月和10.8个月。此外，还有多个溶瘤病毒品种处于临床研发阶段，开发的适应症涉及各类实体瘤，包括脑胶质瘤、卵巢癌、直肠癌等。
目前来看，基因治疗的临床应用具有划时代的意义，在部分适应症上，特别是单基因遗传病、实体瘤、血液肿瘤等，基因治疗比传统的治疗方案有明显优势。随着全球基因治疗临床在研项目的不断推进，近年已有几款基因治疗产品成功上市，并取得了非常好的临床治疗效果。综合来看，全球基因治疗行业已经逐步跨入成长期，有望于未来几年迎来爆发增长。下一期我们将对基因治疗已上市产品进行综述，敬请继续关注。药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员，为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供药物研发、生产、销售和BD等各个环节定制化解决方案。
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[1] Efficacy Study of GS010 forTreatment of Vision Loss From 7 Months to 1 Year From Onset in LHON Due to theND4 Mutation (REVERSE) (REVERSE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02652780?term=GS010&draw=2&rank=4
[2] Efficacy Study of GS010 forthe Treatment of Vision Loss up to 6 Months From Onset in LHON Due to the ND4Mutation (RESCUE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02652767?term=GS010&draw=2&rank=3
[3] 张惠文, 王瑜, 叶军, 等. 黏多糖贮积症47例的常见酶学分型. 中华儿科杂志,2009, 47(4):276-280.